《Journal of Hazardous Materials》：Association between
CYP2A6 genetic variants and serum concentrations of highly persistent OH-PCBs and their parent PCBs in humans
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本研究分析了129名日本受试者血清中持久性OH-PCBs及母体PCBs浓度，探讨CYP2A6?4基因缺失变体对其代谢的影响。通过GC-MS定量检测和多元线性回归分析，发现?4携带者OH-PCB153及OH-PCB187与母体比率显著降低，提示CYP2A6基因多态性可能调控个体对PCB暴露的健康风险。
刘兆清|小林初太|原田真理子·萨萨|岩濑康大|原口幸一|藤井由纪子|原田幸二
日本京都大学医学研究生院健康与环境科学系，吉田小野江，京都606-8501；京都府立大学食品卫生与环境健康实验室，下贺茂Hangi，京都606-8522
摘要
多氯联苯（PCBs）是持久性环境污染物，其羟基化代谢物（OH-PCBs）会在人体内积累，并可能比其母体化合物表现出更强的效应。本研究调查了129名日本参与者体内几种持久性OH-PCBs及其母体PCBs的血清浓度，重点探讨了CYP2A6*4基因缺失变异对PCBs代谢过程中OH-PCBs形成的影响。对129份血液样本进行了CYP2A6（*1、*4、*7和*9）和CYP2B6变异的基因分型。通过气相色谱-质谱法测定OH-PCBs和PCBs的浓度，并比较了三种CYP2A6基因型组（*1/*1为野生型，*1/*4，*4/*4；n=49）之间的代谢物与母体化合物的比例。多重线性回归分析了CYP2A6基因型与OH-PCBs/PCBs比例之间的关系，同时调整了CYP2B6基因型、年龄和体质指数的影响。Jonckheere–Terpstra趋势检验显示，六种OH-PCBs中有四种（3'-OH-PCB138、4-OH-PCB146、3-OH-PCB153、4-OH-PCB187）的代谢物与母体化合物的比例存在显著的基因型依赖性下降趋势。在多重线性回归中，携带CYP2A6*4变异的个体中，3-OH-PCB153与PCB-153的比例显著降低（β = –0.304每个*4等位基因，95%置信区间：[–0.496, –0.112]，p = 0.003），4-OH-PCB187与PCB-187的比例也显著降低（β = –0.093，95%置信区间：[–0.175, –0.011]，p = 0.028）。调整其他因素后，其他OH-PCBs未观察到显著下降趋势。因此，CYP2A6*4的功能丧失变异与某些PCBs向OH-PCBs的代谢转化减少有关，表明CYP2A6的遗传变异可能调节个体对PCBs暴露的健康风险。
引言
多氯联苯（PCBs）是人工合成的氯化有机化合物，通过有意或无意的生产过程进入环境。由于其化学稳定性和高脂溶性，PCBs在环境中广泛存在，并在人类和野生动物组织中积累。1968年的Yusho事件中，日本西部数千人因摄入含有PCBs、二噁英和共面PCBs的米糠油而遭受严重健康影响（Koga和Ohta，2010年）。早期研究主要关注共面PCBs（如PCB118），因为它们具有类似二噁英的毒性，但最近的研究范围扩大到了在普通人群中普遍存在的PCBs同系物。这些同系物包括PCB 138、PCB 146、PCB 153、PCB 170和PCB 180，它们继续在人类血液和母乳中被检测到[1]、[2]。羟基化PCBs（OH-PCBs）有时被认为是解毒代谢物，但在人体血清中的浓度与其母体PCBs相似或更高，并且表现出更强的生物效应，包括内分泌干扰活性和神经毒性[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。在瑞典，Bergman等人[8]首次报告了瑞典个体血液中特定4-OH-PCBs的水平升高，其中4-OH-PCB187是最主要的同系物[8]。随后，Sj?din等人[9]也报告称，4-OH-PCB187在瑞典男性中的浓度最高，其次是4-OH-PCB146和4-OH-PCB107[9]。最近的日本血清研究证实了类似的顺序：4-OH-PCB187 > 4-OH-PCB107 > 4-OH-PCB146 > 3-OH-PCB138 > 3-OH-PCB153 > 4-OH-PCB172[10]，这表明低极性和强蛋白质结合亲和力阻碍了其清除[10]。体外研究表明，CYP2B6参与从PCB-153形成3-OH-PCB153[11]，并且人类CYP2B6可以羟基化某些PCBs[12]、[13]、[14]。我们之前的研究表明，这些持久性OH-PCBs在人体血清中的浓度与CYP2B6多态性有关[15]。然而，其他CYPs也可能参与PCBs的代谢。计算机模拟分析表明CYP2A6可以代谢PCB118和PCB153[16]，并且人类CYP2A6已被证明可以催化PCB-101和PCB-52的4-羟基化[17]。在人类血液中检测到的最高浓度的OH-PCBs是4-羟基化化合物，这可能在一定程度上是由CYP2A6的4-羟基化作用产生的。然而，目前尚无研究探讨CYP2A6多态性与人体中检测到的OH-PCBs及其母体化合物血清浓度之间的关系。在本研究中，我们利用之前工作中已对CYP2B6进行基因分型的样本集，探讨了CYP2A6变异在持久性OH-PCBs及其母体PCBs血清浓度中的潜在作用。我们不仅研究了CYP2A6变异的单一效应，还进行了包括CYP2B6在内的多变量回归分析，以区分各种独立效应。
研究人群和化学分析
血液样本由2008年至2015年间来自日本京都府宇治市的普通人群的参与者提供。样本收集和OH-PCBs及PCBs化合物测定方法的详细信息见其他文献[15]、[19]。简要来说，从已知CYP2B6基因型的参与者中随机选择了132份样本。检测了八种OH-PCBs（4-OH-PCB107、3-OH-PCB118、3'-OH-PCB138、4-OH-PCB146）的血清浓度。
参与者特征和目标化学物质的分布
在选定的研究参与者中发现了四种CYP2A6单倍型：*1（野生型）、*4（基因缺失）、*7（rs5031016）和*9（rs28399433）。基于这些单倍型，观察到了十种基因型：*1/*1、*1/*4、*4/*4、*4/*7、*4/*9、*1/*7、*1/*9、*7/*7、*7/*9和*9/*9（表S3）。表1总结了参与者的特征以及PCBs的总体血清浓度。根据ANOVA和卡方检验，未发现性别分布的显著差异。血清
讨论
本研究重点探讨了CYP2A6，特别是*4基因缺失变异，在人类暴露于持久性OH-PCBs中的作用，这些OH-PCBs在人类生物样本中普遍存在，因此与普通人群的健康风险评估相关。我们的研究结果表明，CYP2A6*4与某些OH-PCBs的循环水平降低以及OH-PCBs与母体PCBs的比例降低有关。这些结果为CYP2A6在调节PCBs代谢中的潜在作用提供了新的证据。
优势与局限性
本研究使用基因型来探讨其与PCBs代谢的关联。基因型在PCBs暴露前已在受精过程中随机确定，因此基因型的分布不受饮食习惯等个体因素的影响。此外，本研究同时检测了OH-PCBs和PCBs，它们的比例被认为是CYPs代谢活性的准确指标。总体而言，观察到的关联提供了两者之间因果关系的证据。结论
本研究通过检测129名日本个体的这些代谢物及其母体PCBs的血清浓度，评估了CYP2A6*4基因缺失变异对几种持久性OH-PCBs形成的影响。结果表明，CYP2A6*4可能与某些PCBs的代谢活性降低有关，特别是PCB153转化为3-OH-PCB153和PCB187转化为4-OH-PCB187的过程。我们的发现突显了CYP2A6在PCBs羟基化中的潜在作用。
环境意义
羟基化PCBs（OH-PCBs）是PCBs的代谢物，在环境和人体中也是持久性的，存在潜在的健康风险。细胞色素P450酶是PCBs代谢的关键介质，但其遗传影响尚未完全了解。CYP2A6*4基因缺失变异与某些OH-PCBs从母体PCBs的生物转化减少有关，同时考虑了之前报道的CYP2B6变异的影响。目前的发现强调了作者贡献声明
小林初太：撰写 – 审稿与编辑、验证、方法学、数据分析、概念化。刘兆清：撰写 – 初稿、方法学、资金获取、数据分析、概念化。岩濑康大：数据分析。原田真理子·萨萨：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。原口幸一：撰写 – 审稿与编辑。原田幸二：撰写 – 初稿、监督、资源获取、概念化。利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：原田幸二报告称获得了日本学术振兴会的财务支持。刘兆清报告称获得了日本学术振兴会的财务支持。藤井由纪子报告称获得了日本学术振兴会的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的相关利益。
致谢
本研究得到了JSPS KAKENHI（项目编号20H03930、22KK0146（K.H.）、24KJ1422（Z.L.）和21K12262（Y.F.）的资助。资助机构未参与研究设计、数据收集或分析，也未参与手稿的撰写和发表决策。
作者声明没有财务利益冲突。
