《Journal of Hazardous Materials》：Development of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model to Improve Risk Assessment of 6:2 Chlorinated Polyfluoroalkyl Ether Sulfonate on Human Health
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基于毒代动力学数据构建6:2 Cl-PFESA PBPK模型，评估其在小鼠的肝、血、脂肪等组织特异性蓄积，推导人类等效参考剂量RfD为0.02 ng/kg/day，显示其健康风险显著高于PFOS。
陈佳苗|张红霞|王静华|潘一涛|盛楠|王碧轩|范夏瑞|董兆民|戴家音
上海交通大学环境科学与工程学院，国家绿色造纸与资源循环利用重点实验室，新兴污染物环境健康影响评估国家重点环境保护实验室，中国上海市东川路800号，200240
摘要
6:2氯化聚氟烷基醚磺酸（6:2 Cl-PFESA，商品名：F-53B）的普遍检测引起了人们的关注，这种物质常被用作全氟辛烷磺酸（PFOS）的替代品。然而，由于缺乏全面的毒代动力学信息，评估其相关人类健康风险存在重大挑战。本研究旨在为雄性小鼠建立基于生理学的药代动力学（PBPK）模型，利用毒代动力学数据推导出人体等效参考剂量（RfD），并基于测得的血清浓度评估相关健康风险。结果表明，6:2 Cl-PFESA在口服和静脉注射后会在小鼠体内组织中特异性积累，其分布顺序为肝脏 > 血液 > 脂肪 > 肾脏 > 其他组织。6:2 Cl-PFESA的生物利用度约为65%。根据这些毒代动力学数据，新建立的PBPK模型估计其在低暴露水平下的半衰期长达46.5天，分布容积在0.592至0.604 L/kg之间。计算出的RfD为0.02 ng/kg/天，表明其毒性高于PFOS，对人类健康的威胁也更大。6:2 Cl-PFESA的人群加权危险商（HQ）为1.95，提示在中国存在显著的健康风险。这些发现强调了针对PFOS替代品（包括6:2 Cl-PFESA）采取严格监管措施的紧迫性。
引言
全氟辛烷磺酸（PFOS）是一种被广泛研究的“永久性化学物质”，属于最突出的全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）之一，因其持久性、生物累积性、毒性、长距离迁移能力和潜在的健康风险而备受关注。[1] 2009年《斯德哥尔摩公约》对PFOS实施全球限制后，[2] 对功能相当替代品的需求急剧增加。其中，6:2氯化聚氟烷基醚磺酸（6:2 Cl-PFESA，商品名：F-53B）在中国电镀行业中得到广泛应用，年消耗量估计为15-20吨。[3],[4] 环境监测显示，6:2 Cl-PFESA在地表水和污泥中广泛存在，[5],[6] 并在多个地区频繁被检测到。由于食品和饮用水的污染，人类暴露风险日益明显。[7],[8] 生物监测研究在普通人群中发现了大量6:2 Cl-PFESA，其在多种生物样本中均有检出。虽然血清浓度仅占总PFAS负担的8.69%-28.00%，[9] 但该物质也在头发、指甲、尿液、[10] 毛囊液、[11] 和精液中检出。[12] 通过胎盘和哺乳途径的母体转移对胎儿早期暴露尤为令人担忧。[13]
越来越多的证据表明6:2 Cl-PFESA具有显著的毒性。体内研究表明，它可引发肝脏炎症，[14] 扰乱脂质代谢，[15] 并对小鼠产生生殖和遗传毒性效应。6:2 Cl-PFESA的持久性和生物累积性与其独特的结构特征密切相关，这些特征包括氯取代基和醚磺酸结构。这种结构增强了其与细胞内蛋白质（尤其是肝脏脂肪酸结合蛋白）的结合亲和力，[16] 并显著改变了其吸收、分布、代谢和排泄过程。[17] 该化合物在肝脏中积累明显，消除效率降低，半衰期延长，[7],[18] 这些因素共同促进了其生物累积性。
尽管有明确的毒性和人类暴露证据，当前的风险评估仍存在显著局限性。依赖默认的不确定性因素可能无法充分反映物种间差异，从而低估人类健康风险。[19],[20],[21] 由于缺乏针对6:2 Cl-PFESA的监管规定，人们主要依赖与其结构相似的化合物（如PFOS）进行外推，进一步增加了不确定性。[7] 许多现有的基于生理学的药代动力学（PBPK）模型采用的参数来自PFOS或其他传统PFAS，而非该化合物的具体数据。6:2 Cl-PFESA的毒代动力学数据尤其匮乏，尤其是在雄性啮齿动物中。尽管最近的一项研究使用妊娠小鼠模型提供了初步见解，[22] 但雄性小鼠是一个生理稳定的模型系统，可以准确反映其内在药代动力学特性，不受妊娠和哺乳期间生理变化的影响。[22] 此外，越来越多的证据表明雄性可能对PFAS诱导的毒性更敏感，且消除动力学更慢，导致体内积累更多。[23]
为了解决这些局限性，本研究利用雄性小鼠的毒代动力学数据建立了特定化合物的PBPK模型。该模型采用特定化学参数，以减少物种间差异和暴露时间的不确定性。通过用实验得出的值替换默认的动力学不确定性因素，同时保留其他不确定性的默认值，增强了从动物到人类的外推准确性。基于雄性小鼠的模型提供了稳定的生理参考，有助于保守估计体内剂量，并更准确地推导出人体等效参考值以进行健康风险评估。
因此，本研究旨在评估6:2 Cl-PFESA对人类健康的潜在风险，并将其环境影响与PFOS进行比较。具体目标包括：1）使用雄性小鼠进行动物实验，确定6:2 Cl-PFESA的浓度变化时间和组织分布；2）建立6:2 Cl-PFESA的PBPK模型；3）根据现有毒性数据确定人体等效参考剂量（RfD）；4）评估相关的人类健康风险。
化学物质
6:2 Cl-PFESA（纯度大于99%）购自上海Synica有限公司（中国）。6:2 Cl-PFESA的储备溶液用含有0.5% Tween? 20（CAS：9005-64-5，Sigma）的去离子水配制，随后用去离子水稀释至所需浓度。所有其他试剂均为分析级或高效液相色谱级。
动物和实验处理
从威海丽华实验动物中心购买了6-8周大的雄性CD-1/ICR小鼠（平均体重0.03 kg）
6:2 Cl-PFESA的浓度变化
图2和图3展示了6:2 Cl-PFESA在静脉注射和口服暴露后血清和组织中的浓度变化情况。静脉注射5 mg/kg后，血清中的6:2 Cl-PFESA浓度在1小时内达到11.95 μg/mL的峰值，随后迅速下降。在首次采样时（1小时），所有采样器官中均检测到6:2 Cl-PFESA，其中肝脏的浓度最高（12小时时为47.30 μg/g）。对于大多数其他器官（包括心脏），
讨论
本研究成功建立了6:2 Cl-PFESA的PBPK模型，能够描述其在雄性小鼠体内的药代动力学和组织分布。模型验证和敏感性分析证实了其可靠性，模拟数据与实验数据高度一致。随后，根据美国环保署（EPA）指南中提供的关键毒性研究数据，利用该模型估算了人体等效剂量（HEDs）。结合生物监测数据，我们的结果表明6:2
局限性
本研究成功建立了雄性小鼠中6:2 Cl-PFESA的PBPK模型，对其药代动力学行为和风险特征提供了重要见解。然而，仍需考虑几个局限性。首先，雌性动物的平均消除动力学（Cav）的推导基于男性数据，当前模型仅使用男性数据参数化，缺乏经过验证的雌性特异性PBPK模型，因此无法纳入潜在的非线性消除过程。
环境影响
>F-53B是一种新型氟化化合物，作为PFOS的替代品被开发出来。现有大量证据表明F-53B在人体内广泛分布，其健康风险值得关注。本研究基于雄性小鼠的数据建立了F-53B的PBPK模型，并将其参数应用于人类以计算参考剂量（RFD）。因此，风险评估应基于该化合物的浓度进行。
CRediT作者贡献声明
董兆民：撰写 – 审稿与编辑、软件开发、概念构思。范夏瑞：软件开发、数据分析。盛楠：撰写 – 审稿与编辑、方法学设计、实验研究。潘一涛：方法学设计、实验研究。王碧轩：方法学设计、数据分析。陈佳苗：撰写 – 初稿撰写、实验研究。戴家音：撰写 – 审稿与编辑、项目监督、资金筹集、概念构思。王静华：方法学设计、实验研究。张红霞：方法学设计、实验研究。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（2023YFC3905200）和中国国家自然科学基金（U22A20618、22276122、42222710）的支持。
支持信息
关于6:2 Cl-PFESA分析、研究框架、模型性能评估、不同地区人体血清中6:2 Cl-PFESA的分布以及相关文献的收集信息见文本S1和图S1–S4。其他材料，包括模型参数的原始数据，见
