在异质微环境中模拟肿瘤进展：一种元胞自动机方法

《Journal of Theoretical Biology》：Modeling tumor progression in heterogeneous microenvironments: A cellular automata approach

细胞自动机模型揭示肿瘤微环境异质性对肿瘤进展的调控作用。摘要：本研究构建了整合遗传突变率与微环境异质性的二维细胞自动机模型，模拟肿瘤动态演变。结果表明微环境初始状态对肿瘤发展起决定性作用，支持性微环境促进增殖与侵袭，而抑制性条件则限制肿瘤生长。该模型为理解肿瘤-微环境互作机制提供新工具，提示靶向微环境调控可能优于单纯抑制遗传突变。

　　

邓月|李明静|雷金志

天津天宫大学软件学院，中国天津300387

摘要

了解微环境异质性如何影响肿瘤进展对于推进癌症生物学和治疗策略至关重要。在这项研究中，我们开发了一个元胞自动机（CA）模型，以模拟在不同微环境条件和基因突变率下的肿瘤生长，填补了现有研究中很少将这两个因素结合起来解释肿瘤动态的空白。该模型明确考虑了干细胞和非干细胞的细胞异质性、动态的细胞间相互作用以及肿瘤与微环境之间的相互作用。通过计算模拟，我们研究了基因突变率、初始肿瘤负荷和微环境状态对肿瘤进展的协同效应。我们的结果表明，降低突变率可以显著减缓肿瘤扩张并保持微环境的完整性。有趣的是，初始肿瘤负荷的影响有限，而微环境的初始条件对肿瘤动态具有决定性影响。支持性的微环境促进肿瘤增殖和空间侵袭，而抑制性条件则抑制肿瘤生长。这些发现突显了微环境调节在肿瘤进化中的关键作用，并提供了可能为更有效的癌症治疗提供理论依据的计算见解。

引言

癌症进展是一个复杂而动态的过程，受到从分子变化到组织水平环境变化等多种生物学尺度相互作用的影响（Swanton等人，2024年）。克隆进化理论认为，癌症是通过遗传和表观遗传突变的积累而发展的，这一理论长期以来一直是肿瘤学的基础框架（Laplane和Maley，2024年；Househam等人，2022年）。然而，最近的高通量测序研究表明，在组织学上正常的组织中也经常发现携带致癌突变的细胞（Martincorena等人，2015年；Ma等人，2024年；Hashimoto和Hashimoto，2024年；de Visser和Joyce，2023年）。这些发现挑战了仅靠基因突变就能驱动恶性转化的观点。

越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）在调节癌症发展和进展中起着关键作用（Shaopeng Yuan和Fuchs，2024年）。例如，由致癌突变引起的组织异常可以通过周围正常组织的修复而被逆转（Brown等人，2017年；Moya等人，2019年；Hill等人，2021年）。同样，尽管存在持续的白血病干细胞，慢性髓系白血病（CML）患者仍可以长期处于缓解状态，这种现象被称为无治疗缓解（TFR）（Bourne等人，2024年；Mahon等人，2010年；Saussele等人，2018年；Etienne等人，2017年；Shah等人，2020年）。这些观察结果强调了微环境在调节潜在恶性细胞命运中的关键作用。因此，了解微环境异质性如何影响肿瘤进化对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。

TME和肿瘤细胞共同构成了一个动态生态系统，它们之间的相互作用可以抑制或促进肿瘤进展。定量建模已成为阐明这些复杂动态的重要工具。已经提出了多种数学模型来研究TME对肿瘤生长和形态的影响，这些模型考虑了细胞间和细胞-基质相互作用（Anderson，2005年；Liang等人，2019年）、细胞竞争（Frieboes等人，2006年；Zhang等人，2022年）、环境条件的空间变化（Anderson等人，2006年；Lai等人，2024年）以及肿瘤-免疫系统相互作用（Li和Lei，2025年）等机制。这些模型为遗传和环境因素在肿瘤发展中的相互作用提供了机制上的见解。

虽然基于连续体的模型，包括基于常微分方程（ODEs）和偏微分方程（PDEs）的模型，对理解治疗优化和群体水平动力学做出了重要贡献（Savageau，1980年；Sachs等人，2001年；de Pillis和Radunskaya，2013年；Benzekry等人，2014年；Hartung等人，2014年；Polovinkina等人，2021年），但它们本质上依赖于平均场近似，这会平滑局部空间不规则性和随机事件。然而，肿瘤的起始往往是由特定局部生态位中的罕见事件驱动的，这些事件在均匀化的连续体框架中难以捕捉。相比之下，元胞自动机（CA）模型将细胞表示为晶格上的离散代理，这为本研究的目的提供了独特的优势。具体来说，CA框架允许我们：（1）基于生物学原理描述单个细胞的行为（例如，随机突变和状态转换）；（2）明确表示组织的空间异质性；（3）模拟细胞与其直接微环境之间的局部双向相互作用。这些特性特别适合于探索局部规则如何产生肿瘤级别的现象（Deutsch等人，2021年；Weerasinghe等人，2019年；Metzcar等人，2019年；Jamali等人，2010年）。

尽管在模拟肿瘤异质性方面取得了进展，但微环境恶化动力学在驱动从正常到恶性表型转变中的具体作用仍尚未得到充分探索。在这项研究中，我们提出了一个基于随机CA的计算模型来研究肿瘤进展。该模型的主要目标是提供关于肿瘤-微环境相互作用的定性机制见解，而不是作为特定临床情况的定量预测工具。为此，本研究的具体目标总结如下：

1.

方法构建：开发一个离散模型，整合癌细胞异质性（干细胞与非干细胞）、可塑性和与周围微环境的动态反馈循环。

2.

生物学研究：系统地研究基因突变率和初始环境条件之间的协同作用如何决定肿瘤的命运。

3.

机制洞察：证明TME作为一个关键检查点，其中环境恶化的特定动力学参数可以抑制肿瘤发生或催化恶性扩张。

我们的结果表明，除了基因突变外，微环境的状态对肿瘤动态也有重要影响。这些发现强调了在癌症预防和治疗中针对微环境因素的重要性，并提供了关于内在和外在因素在肿瘤进化中耦合作用的机制见解。

模型和方法

我们开发了一个离散的计算模型，用于模拟来自活生物体局部区域的正常组织细胞的肿瘤演化。该模型捕捉了组织的空间结构和单个细胞的状态动态，包括两个核心组成部分：（1）定义空间关系和细胞位置的二维元胞自动机（CA）；（2）一组控制不同细胞类型之间状态转换和相互作用的规则。

在没有基因突变的情况下的演化动态

为了评估所提出模型的性能，我们首先通过将突变率设置为零来研究在没有基因突变情况下的组织动态。我们开始模拟正常组织的生长，系统初始化时包含20个正常干细胞和一个空间异质性的微环境，其中每个网格被随机分配一个值

图4a显示了细胞群体的时间进程。由于正常干细胞的增殖率较低，它们扩张得较慢

讨论

理解驱动肿瘤细胞出现和进展的多尺度机制对于制定有效的癌症预防和治疗策略至关重要。在这项研究中，我们开发了一个二维元胞自动机模型，用于模拟在空间异质性微环境中的肿瘤演化。该模型区分了几种细胞类型——正常干细胞、正常非干细胞、肿瘤干细胞和肿瘤细胞，从而能够详细研究细胞

CRediT作者贡献声明

邓月：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，验证，软件，方法学，研究，数据管理。李明静：验证，软件，数据管理。雷金志：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，方法学，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明没有潜在的利益冲突。

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金（项目编号12331018）的支持。