《The FASEB Journal》：Maternal Fructose Intake During Pregnancy Induced the Hepatic Glucose Homeostasis Imbalance in the Offspring by Inhibiting Glucokinase
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本研究发现孕期母体高果糖饮食会通过上调转录因子C/EBPβ（CCAAT增强子结合蛋白β）促进DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）表达，进而导致子代小鼠肝脏葡萄糖激酶（GK）启动子区域发生高甲基化，抑制GK转录表达，最终引发葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。研究首次揭示了"母体果糖摄入-DNMT3B-GK"这一表观遗传调控新通路，为妊娠期营养指导提供了重要理论依据，同时证实GK激活剂多扎格列汀能够有效逆转这种代谢异常。
研究背景
根据健康与疾病发育起源（DOHaD）理论，孕期母体环境因素对子代代谢健康具有长期影响。果糖因其高甜度和低成本被广泛添加于加工食品中，母体孕期果糖摄入会增加子代代谢疾病风险。虽然已知其对肝脏脂代谢有影响，但对葡萄糖代谢的影响机制尚不明确。葡萄糖激酶（GK）作为肝脏葡萄糖代谢的关键酶，其表达下调与成熟期糖尿病青年2型（MODY2）等代谢疾病密切相关。
研究设计与方法
研究建立孕期果糖暴露小鼠模型，将孕鼠随机分为正常饮食组和34%果糖饮食组。通过对子代小鼠进行葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT），并结合RNA测序、Western blot、染色质免疫沉淀（ChIP）等技术，系统分析母体果糖摄入对子代葡萄糖代谢的影响及其表观遗传机制。
研究结果
- 1.
母体果糖摄入激活肝脏果糖代谢通路
实验显示果糖喂养的孕鼠体重较低但能量消耗增加，肝脏出现糖原积累和脂质空泡化。分子水平上，果糖代谢关键酶GLUT2、KHK、ALDOB和ACLY表达显著上调，表明母体果糖摄入成功激活肝脏果糖代谢途径。
- 2.
子代出现葡萄糖代谢异常
宫内果糖暴露的子代出生体重较低，且在整个发育过程中持续低于对照组。在哺乳期阶段，这些子代表现出明显的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，肝脏糖原积累减少。值得注意的是，这种代谢异常可持续至成年期，增加子代在不良环境下的糖尿病易感性。
- 3.
GK表达受表观遗传调控
RNA测序分析发现，果糖暴露子代肝脏中GK表达显著下调，且这种抑制从新生儿期就已存在。机制研究表明，DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）介导的GK启动子高甲基化是导致其表达抑制的关键因素。亚硫酸氢盐测序PCR（BSP）证实实验组子代肝脏GK启动子甲基化水平显著升高。
- 4.
C/EBPβ-DNMT3B调控轴的确立
进一步研究发现，转录因子C/EBPβ能够直接结合DNMT3B启动子区域，正向调控其转录表达。在AML12细胞中敲低C/EBPβ可显著降低DNMT3B表达，双荧光素酶报告基因实验和ChIP-PCR均证实了这一调控关系。
- 5.
GK激活剂的治疗作用
给予GK激活剂多扎格列汀干预4周后，子代的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗得到显著改善，随机血糖水平也恢复正常，证明针对GK的药物治疗可有效逆转母体果糖暴露引起的代谢异常。
讨论与结论
本研究首次揭示母体孕期果糖摄入通过C/EBPβ-DNMT3B-GK这一表观遗传调控轴破坏子代肝脏葡萄糖稳态的新机制。这一发现为非遗传性GCK-MODY2的发病机制提供了新视角，同时强调了孕期饮食指导的重要性。多扎格列汀的治疗效果为其临床应用于相关代谢疾病的防治提供了实验依据。
