《The FASEB Journal》：Effects of Thyroid Hormones on Brain Development: Cytoarchitecture and Neurodevelopmental Disorders
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本综述系统阐述了甲状腺激素（THs）通过调控神经元迁移、突触形成和髓鞘化等关键过程，在大脑发育中的核心作用。文章深入探讨了THs合成（涉及NIS、TPO等关键酶）、转运（MCT8、OATP1C1等载体）及代谢（脱碘酶DIO1/2/3）的分子机制，并分析了其失调与自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经发育障碍（NDDs）的密切关联。同时综述了环境污染物（如BPA、PFAS）作为内分泌干扰物（EDCs）对THs信号的破坏作用，为相关疾病的早期诊断和干预提供了新视角。
甲状腺激素（THs）是主要由甲状腺滤泡细胞合成和分泌的内分泌因子，对大脑发育至关重要。它们通过基因组和非基因组作用，精密调控神经干细胞的增殖、分化、迁移以及突触形成和髓鞘化等多个神经发育过程。在大脑发育的关键期，特别是胎儿期，胎儿的甲状腺功能尚未完全建立，其大脑发育所需的THs主要依赖母体通过胎盘供给。因此，母体甲状腺功能状态直接关系到子代神经系统的正常成熟。
THs的生物合成与调控机制
THs的生物合成是一个高度保守的过程，始于碘离子（I-）通过钠碘同向转运体（NIS）被摄取进入甲状腺滤泡细胞。随后，在甲状腺过氧化物酶（TPO）的催化下，碘被氧化并用于碘化甲状腺球蛋白（Tg）上的酪氨酸残基，生成单碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）。MIT和DIT进一步耦联，生成甲状腺素（T4）和生物活性更强的三碘甲状腺原氨酸（T3）。这一过程受下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴精密调控，垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）是关键的刺激因子。此外，双氧化酶（DUOX）产生的H2O2为TPO的活性提供必要的氧化环境。
THs的转运与代谢
合成后的THs进入血液循环，主要与甲状腺素结合球蛋白（TBG）和转甲状腺素蛋白（TTR）等载体蛋白结合。THs需要借助特定的转运蛋白才能穿过细胞膜，其中单羧酸转运蛋白8（MCT8）和有机阴离子转运多肽1C1（OATP1C1）对THs通过血脑屏障进入神经元至关重要。MCT8基因突变会导致Allan–Herndon–Dudley综合征，这是一种严重的神经发育障碍，凸显了THs转运对大脑成熟的重要性。
在细胞内，THs的活性由脱碘酶家族精细调控。I型（DIO1）和II型（DIO2）脱碘酶将T4转化为活性形式T3，而III型脱碘酶（DIO3）则使T4和T3失活，从而在不同组织和发育阶段精确控制局部THs的活性水平。
THs在大脑发育中的关键作用
THs对大脑发育的影响贯穿始终。它们促进神经干细胞（NSCs）和神经祖细胞（NPCs）的增殖，并调控神经元从发生区向大脑特定区域的迁移。缺乏THs会导致神经元迁移延迟或定位异常，从而影响大脑皮层的正常分层和结构组建。此外，THs还显著影响突触的形成和功能，以及少突胶质细胞的成熟和髓鞘的形成，这些过程对于建立高效的神经环路和神经信号传导至关重要。
THs失调与神经发育障碍
大量临床和流行病学研究表明，THs水平的异常，无论是先天性甲状腺功能减退症（CH）、母体甲状腺功能异常（包括临床和亚临床甲状腺功能减退/亢进），还是环境因素干扰THs系统，均与神经发育障碍（NDDs）的风险增加密切相关。
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自闭症谱系障碍（ASD）： 研究发现，母亲妊娠期甲状腺功能减退与子代ASD风险增加存在显著关联。动物模型表明，妊娠期甲状腺功能异常可引起后代出现类似ASD的行为表型（如社交缺陷、重复行为），并伴有神经炎症和突触相关蛋白（如NLGN3）表达的改变。
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注意缺陷多动障碍（ADHD）： 研究表明，母亲妊娠期甲状腺激素水平（如fT4）与子代ADHD风险之间存在U型关联，即过高或过低的水平都可能增加风险。对甲状腺激素抵抗（RTHβ）患者的研究发现，其大脑结构和功能连接（如默认模式网络）存在异常，并与ADHD样症状相关。分子层面，THs失调可能影响前额叶-纹状体回路的多巴胺能神经传递，这与ADHD的核心病理机制相符。
环境污染物对THs系统的干扰
多种环境污染物被确认为甲状腺激素干扰物（THDCs），它们通过不同机制干扰THs系统的正常功能。例如，高氯酸盐可竞争性抑制NIS对碘的摄取；多氯联苯（PCBs）、多溴二苯醚（PBDEs）等持久性有机污染物（POPs）可影响脱碘酶活性或与THs竞争结合转运蛋白；塑化剂如邻苯二甲酸酯、双酚A（BPA）及其替代物可能直接干扰甲状腺激素受体（TR）的 signaling。这些干扰在生命早期关键窗口期可能对神经发育产生深远影响。
未来展望与治疗策略
未来研究需要更深入地阐明THs在特定脑区、特定细胞类型及不同发育时间点调控神经发育的精确分子机制。利用单细胞转录组学等新技术将有助于揭示其细胞特异性作用。在临床方面，加强妊娠期甲状腺功能的筛查与监测、对先天性甲状腺功能减退症进行早期诊断和及时甲状腺激素替代治疗至关重要。对于MCT8等转运体缺陷引起的疾病，开发能够绕过缺陷转运体、进入大脑的THs类似物（如TRIAC）是重要的治疗方向。同时，亟需建立更敏感的方法评估环境内分泌干扰物对THs系统的影响，并制定相应的公共卫生策略以减少暴露。
总之，甲状腺激素是大脑正常发育不可或缺的调节因子，其信号的精确调控对预防神经发育障碍具有重要意义。未来的研究应整合多组学数据、临床队列和环境暴露信息，为实现神经发育障碍的精准预防和干预提供科学依据。
