双价结合疫苗Vi-CRM197+O:2-CRM197在健康成人中的安全性与免疫原性：一项针对伤寒和甲型副伤寒的Ⅰ期临床试验

《The Lancet Planetary Health》：Safety and immunogenicity of a conjugate vaccine candidate against Salmonella enterica serovars Typhi and Paratyphi A in healthy adults in Europe: a phase 1 randomised controlled trial

本研究针对伤寒和甲型副伤寒尚无有效疫苗的迫切需求，开发了双价结合疫苗Vi-CRM197+O:2-CRM197。通过随机对照试验发现，单剂次接种即可诱导高水平的Vi和O:2特异性抗体，且无严重不良反应，为伤寒和甲型副伤寒的防控提供了新策略。

　　

伤寒和甲型副伤寒是由伤寒沙门菌（Salmonella entericaserovar Typhi）和甲型副伤寒沙门菌（Salmonella entericaserovar Paratyphi A）引起的肠道传染病，统称为肠热病。据估计，2021年全球约有715万例伤寒病例（导致9.33万例死亡）和217万例甲型副伤寒病例（导致1.43万例死亡）。伤寒沙门菌自2017年起被世界卫生组织（WHO）列为重点防控的细菌性病原体。更令人担忧的是，亚洲地区出现了对推荐抗生素全部耐药的伤寒菌株，这进一步凸显了研发新型疫苗的紧迫性。

目前，已有多种伤寒疫苗获得WHO推荐，包括伤寒结合疫苗（如Vi多糖-破伤风类毒素疫苗、Vi-CRM₁₉₇疫苗）、口服减毒活疫苗Ty21a以及非结合Vi荚膜多糖疫苗。其中，伤寒结合疫苗可对2岁及以下儿童接种，并能诱导更强、更持久的免疫反应，因此被WHO优先推荐。然而，目前尚无针对甲型副伤寒的可用疫苗。随着伤寒结合疫苗的推广使用，甲型副伤寒的疾病负担相对增加，尤其在亚洲地区，甲型副伤寒病例已占所有肠热病病例的25%。此外，多重耐药甲型副伤寒菌株的出现也给治疗带来了巨大挑战。因此，研发一种能同时预防伤寒和甲型副伤寒的双价结合疫苗具有重要意义。

伤寒沙门菌的关键毒力因子是Vi荚膜多糖，这也是伤寒结合疫苗的主要靶点抗原。而甲型副伤寒沙门菌缺乏Vi荚膜多糖，其关键毒力因子是脂多糖（LPS）的O抗原部分（O:2），因此O:2抗原成为甲型副伤寒疫苗研发的主要靶点。

在此背景下，研究人员开发了一种新型双价结合疫苗候选物Vi-CRM₁₉₇+O:2-CRM₁₉₇。该疫苗将已获许可的Vi-CRM₁₉₇与甲型副伤寒沙门菌O:2多糖结合到载体蛋白CRM₁₉₇（白喉毒素无毒突变体）上。此前临床前研究已证实该疫苗候选物具有良好的免疫原性。

为了评估该双价结合疫苗在人体内的安全性和免疫原性，研究团队在比利时安特卫普疫苗接种评估中心开展了一项观察者设盲、随机、对照、剂量递增的Ⅰ期临床试验。试验于2022年11月28日至2024年4月2日进行，共纳入96名18-50岁的健康成年人。受试者被随机分配接受四种不同配方的双价结合疫苗（低剂量或全剂量，含或不含氢氧化铝佐剂）或对照疫苗（首剂接种Vi荚膜多糖疫苗，第二剂接种白喉-破伤风-无细胞百日咳联合疫苗）。主要研究终点是疫苗的安全性（接种后7天内征集性事件、28天内非征集性不良事件、严重不良事件等），次要终点包括免疫原性（通过ELISA检测抗Vi和抗O:2 IgG抗体的几何平均浓度GMC和几何平均比值GMR，以及血清反应率）。

在安全性方面，所有疫苗配方均未引发严重不良事件。征集性注射部位事件（主要为疼痛）的发生率在低剂量无佐剂组的50%至高剂量含佐剂组的96%之间，与对照组（92%）相当。征集性全身事件（主要为疲劳、头痛和肌痛）的发生率在低剂量组的67%至高剂量含佐剂组的83%之间，对照组为88%。非征集性不良事件（主要为鼻咽炎）发生率在低剂量无佐剂组的58%至低剂量含佐剂组的83%之间，对照组为58%。大多数实验室安全性指标均在正常参考范围内。

在免疫原性方面，首剂接种后1个月（第29天），所有疫苗配方均诱导了强烈的抗Vi和抗O:2 IgG抗体反应。无佐剂全剂量组和含佐剂全剂量组诱导了最高的抗Vi IgG反应（GMR分别为53.01和31.55），而无佐剂全剂量组和无佐剂低剂量组诱导了最高的抗O:2 IgG反应（GMR分别为162.61和114.19），对照组则几乎无反应（抗Vi GMR为4.50，抗O:2 GMR为1.27）。在基线血清阴性受试者中，首剂接种后1个月，89%-100%的疫苗接种者抗Vi IgG浓度达到保护阈值（≥4.3 μg/mL），82%-100%的接种者抗O:2 IgG浓度较基线增加≥4倍，而对照组分别为54%和4%。第二剂接种未显示加强效应。

血清杀菌试验结果显示，所有疫苗配方均诱导了功能性抗体反应。首剂接种后1个月，无佐剂低剂量组和无佐剂全剂量组诱导了最高的杀菌抗体滴度增长（GMFR分别为22.45和19.08）。73%-92%的疫苗接种者杀菌抗体滴度较基线增加≥4倍，对照组无反应。配对比较显示，无佐剂全剂量配方在诱导抗O:2 IgG和杀菌抗体反应方面优于含佐剂全剂量配方。

关键技术方法

本研究采用随机、对照、剂量递增的Ⅰ期临床试验设计，纳入96名健康成人，比较了四种双价结合疫苗配方（低剂量/全剂量，含/不含氢氧化铝佐剂）与活性对照疫苗的安全性及免疫原性。通过ELISA定量检测抗Vi和抗O:2 IgG抗体的几何平均浓度（GMC）和血清反应率，并利用血清杀菌试验（SBA）评估抗体功能活性。安全性评估包括征集性事件、非征集性不良事件及实验室参数监测。

研究结果

安全性结果

所有疫苗配方均表现出良好的安全性特征，无严重不良事件报告。征集性事件以注射部位疼痛和全身性疲劳、头痛、肌痛为主，发生率与对照组相当。非征集性不良事件多为轻度至中度，实验室检查未见临床显著异常。

免疫原性结果

抗Vi IgG反应

首剂接种后所有疫苗组抗Vi IgG GMC均显著升高，并于第169天维持高水平；第二剂未产生加强效应。无佐剂全剂量组免疫应答最高（GMR_D29=53.01）。血清保护率（抗Vi IgG ≥4.3 μg/mL）在疫苗接种组达89%-100%（对照组54%）。

抗O:2 IgG反应

无佐剂配方（低剂量和全剂量）诱导最强的抗O:2 IgG反应（GMR_D29分别为114.19和162.61）。四倍血清转化率在疫苗接种组为82%-100%（对照组4%）。无佐剂全剂量组的免疫原性显著优于含佐剂全剂量组（p=0.0003）。

血清杀菌活性

无佐剂配方诱导更高的杀菌抗体滴度（GMFR_D29：低剂量22.45，全剂量19.08）。四倍滴度增长比例在疫苗接种组为73%-92%（对照组0%）。无佐剂全剂量组杀菌活性优于含佐剂组（p=0.0046）。

结论与讨论

本研究首次在健康成人中证实了双价结合疫苗Vi-CRM₁₉₇+O:2-CRM₁₉₇的良好安全性和单剂次免疫原性。所有配方均能诱导针对Vi和O:2抗原的高水平体液免疫及功能性抗体反应，且无佐剂全剂量配方表现最优。第二剂接种未产生加强效应，提示单剂次接种可能足以提供保护。该研究为在伤寒和甲型副伤寒流行地区开展针对婴幼儿及更大年龄组的进一步临床评估提供了重要依据，对控制耐药菌株传播和减轻肠道疾病负担具有重大公共卫生意义。