《npj Parkinson's Disease》：Evaluation of the neurotrophic peptide mixture in pathogenetic therapy of patients with Parkinson’s disease
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本研究针对帕金森病（PD）的病理机制，探索了神经肽混合物（Neurotrophic peptide mixture）作为病因治疗的潜力。研究人员对17名PD患者进行了为期10天的神经肽混合物辅助治疗，通过临床量表、生化遗传分析和机器学习模型（梯度提升机、随机森林）进行综合评估。结果显示，治疗后患者日常活动能力改善16%，认知功能提升11%，抑郁和焦虑症状分别减轻10%和23%。分子层面观察到血小板δ-颗粒增加45%，氧化应激标志物TBARS降低17%，谷胱甘肽（GSH）升高30%，且女性患者脑源性神经营养因子（BDNF）基因表达显著上调（p=0.046）。机器学习分析进一步确认BDNF、PINK1表达及MoCA、MMSE评分是UPDRS评分改善的关键预测因子。这些发现为神经肽疗法在PD多靶点治疗中的应用提供了初步证据，提示其可能通过调节神经营养支持、线粒体功能和氧化还原平衡发挥神经保护作用。尽管样本量有限，但研究结果为开展更大规模对照试验奠定了重要基础。
随着全球人口老龄化进程加速，帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二常见的神经退行性疾病，其发病率呈现持续上升趋势。这种疾病不仅给患者带来运动迟缓、肌肉僵直和静止性震颤等核心运动症状的困扰，还常常伴随着认知功能下降、抑郁焦虑等非运动症状，严重影响生活质量。尽管左旋多巴等药物能够暂时缓解症状，但无法阻止疾病进展，且长期使用会产生剂末现象、异动症等并发症。因此，探索能够延缓疾病进展的病因治疗（pathogenetic therapy）策略成为当前PD研究领域的重要方向。
帕金森病的病理特征主要包括中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丧失、神经元内α-突触核蛋白（alpha-synuclein）异常聚集形成路易体（Lewy bodies），以及线粒体功能障碍和氧化应激损伤等多重机制。近年来，神经营养因子（neurotrophic factors）因其能够支持神经元存活、促进神经可塑性（neuroplasticity）而受到广泛关注。然而，神经营养因子本身作为大分子蛋白质，难以通过血脑屏障，限制了其临床应用。一种可能的解决方案是使用具有神经营养活性的小分子肽混合物，这类物质可能具有更好的生物利用度。
在此背景下，研究人员在《npj Parkinson's Disease》期刊上发表了一项探索性研究，评估了一种神经肽混合物（Neurotrophic peptide mixture）在帕金森病患者病因治疗中的潜在价值。这种混合物包含从猪脑组织中提取的低分子量肽段和游离氨基酸，模拟了多种神经营养因子如神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）、脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）和睫状神经营养因子（Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF）等的活性。
研究方法概述
本研究采用单组、开放标签、前后自身对照的设计，纳入了17名符合英国脑库诊断标准、Hoehn-Yahr分期为2.0-3.0期的帕金森病患者。所有患者在维持稳定剂量左旋多巴（平均日剂量约500mg）的基础上，接受为期10天的神经肽混合物静脉输注（每日20ml）。研究人员在治疗前后对患者进行了全面评估，包括：统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）及其各子项（I：精神、行为、情绪；II：日常生活活动；III：运动检查；S：总分）评分；认知功能评估（简易精神状态检查，Mini-Mental State Examination, MMSE；蒙特利尔认知评估，Montreal Cognitive Assessment, MoCA；额叶功能评估，Frontal Assessment Battery, FAB）；情绪评估（贝克抑郁量表，Beck Depression Inventory, BDI；斯皮尔伯格-哈宁焦虑量表，Spielberger-Hanin Anxiety Scale）；神经生理学检查（运动节律测试、感觉运动反应潜伏期、H反射和M反应、事件相关电位P300）；分子生物学检测（外周血单核细胞中PD相关基因BDNF、DJ-1、PINK1、TNFα的表达）；血小板超微结构电子显微镜观察；氧化应激标志物检测（血浆中硫代巴比妥酸反应物，Thiobarbituric Acid Reactive Substances, TBARS；超氧化物歧化酶，Superoxide Dismutase, SOD；过氧化氢酶，Catalase活性；红细胞中过氧化氢H2O2含量、还原型谷胱甘肽，Glutathione, GSH浓度、谷胱甘肽过氧化物酶，Glutathione Peroxidase, GPx活性）。此外，研究还采用机器学习方法（梯度提升机Gradient Boosting Machines, GBM和随机森林Random Forests, RF）分析预测UPDRS评分变化的关键影响因素。
研究结果
临床与神经生理学改善
治疗后，所有UPDRS子量表评分均呈现显著下降，平均改善约16%（p < 0.01），表明患者的运动功能和非运动症状得到整体改善。在非运动功能方面，认知评估量表（MMSE、FAB、MoCA）评分平均提升11%，贝克抑郁量表评分降低10%，反应性焦虑评分降低23%，而特质性焦虑水平保持稳定。神经生理学测试显示，运动节律测试的平均、最短和最长时间均显著缩短，这种改善在大多数患者症状主要累侧的右手更为明显。H反射的诱发阈值有所提高，而简单感觉运动反应的潜伏期未见显著变化。事件相关电位P300的潜伏期在中央顶叶导联显著缩短，提示认知处理速度加快。
血小板超微结构与线粒体功能变化
电子显微镜观察发现，PD患者血小板存在衰老迹象，表现为致密δ-颗粒数量显著减少（5.1±0.4个/细胞 vs 健康对照8.4±0.5个/细胞），而透明α-颗粒数量增加。治疗后，δ-颗粒数量增加了45%，表明5-羟色胺储备增加，这可能是一种神经保护机制。同时，血小板内钙离子积聚能力相对降低，可能有利于改善ATP合成。尽管血小板中线粒体数量稀少，但治疗后观察到线粒体数量有轻微增加（从2-4个增至5-7个），且未再检测到分隔型线粒体，提示线粒体功能障碍有所减轻。
基因表达与氧化应激状态调控
基因表达分析显示，神经肽混合物对BDNF基因表达的影响存在性别差异：女性患者治疗后BDNF表达显著增加（p=0.046），且与MMSE评分改善相关；而男性患者则呈现下降趋势。其他基因（DJ-1、PINK1、TNFα）的表达在整体上未发生显著变化。相关性分析表明，对于男性患者，MMSE评分与PINK1表达、FAB和MoCA评分与DJ-1、PINK1表达之间存在较强相关性；而对于女性患者，UPDRS III和UPDRS总分与几乎所有研究基因的表达水平均显示出强相关性。
在氧化应激方面，PD患者血浆中TBARS（次级脂质过氧化产物）含量和红细胞中H2O2生成均高于健康对照，而抗氧化酶SOD和过氧化氢酶活性代偿性升高，GSH浓度和GPx活性降低。治疗后，TBARS积累减少17%，H2O2含量降低12%，SOD和过氧化氢酶活性下降，同时GSH浓度和GPx活性呈现升高趋势，表明神经肽混合物具有中度抗氧化效应，有助于恢复氧化还原平衡。
机器学习预测模型
利用H2O AutoML框架训练的机器学习模型中，梯度提升机（GBM）表现出最高的预测精度（RMSE=18.59，MAE=15.39）。特征重要性分析（图17）显示，BDNF变化、MoCA评分、治疗后BDNF水平、MMSE评分和PINK1表达是预测UPDRS评分改善的最重要因素。这表明神经营养支持（特别是BDNF）和认知功能改善与治疗效果密切相关。
研究结论与意义
本探索性研究的结果表明，在标准抗帕金森病治疗基础上加用神经肽混合物，可能对帕金森病患者的临床状态、血小板超微结构、基因表达谱、氧化应激状态和神经生理学参数产生多方面的积极影响。研究观察到运动功能、认知能力和情绪状态的改善，血小板血清素储备增加和线粒体功能指标向好，以及氧化应激水平的降低。尤为重要的是，机器学习分析揭示了神经营养因子（如BDNF）和认知指标在预测治疗反应中的核心地位，为理解其作用机制提供了数据支持。
这些发现为神经肽混合物作为帕金森病的辅助治疗提供了初步的临床和生物学证据。其潜在的作用机制可能涉及增强神经营养支持、改善线粒体功能、调节氧化还原平衡以及促进神经可塑性等多个层面。然而，必须谨慎看待这些结果。由于本研究样本量较小、缺乏安慰剂对照组、观察期较短，这些积极变化尚不能直接归因于神经肽混合物的治疗效果，也可能受到自然病程、安慰剂效应或其他混杂因素的影响。因此，目前所得出的更多是启示性的结论，而非确凿的疗效证据。
研究的真正价值在于为未来更大规模、设计严谨的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）提供了重要的初步数据和假设方向。未来的研究应着重于扩大样本量、设置安慰剂对照、延长治疗和观察时间，并深入探讨性别差异的潜在机制。如果后续研究能够证实本研究的发现，神经肽混合物有望成为一种通过多靶点作用机制调节帕金森病关键病理生理过程的新型辅助治疗策略，为延缓疾病进展、改善患者生活质量带来新的希望。
