TLR2对NF-κB的调控以及NLRP3驱动的焦亡在阿尔茨海默病中的作用

《Neuroscience》：TLR2 regulation of NF-κB and NLRP3-driven pyroptosis in Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病（AD）中TLR2通过NF-κB/NLRP3通路介导神经元质病，沉默TLR2可抑制该通路减轻细胞损伤，动物实验验证其疗效。

　　

张尼军|王硕|桂永坤|李东丽|李坤岩|王雅玉|徐玉明

河南医科大学第一附属医院神经内科，中国新乡453100

摘要

尽管Toll样受体2（TLR2）的上调会通过Aβ肽过度激活促炎性小胶质细胞，但TLR2是否通过NF-κB/NLRP3途径调节阿尔茨海默病（AD）中的神经元焦亡仍不清楚。我们评估了临床样本外周血中的TLR2表达，并使用SH-SY5Y细胞进行初步筛选。通过Aβ_1-42刺激模拟AD病理，并通过TLR2敲低、NF-κB过表达和NLRP3激活实验来解析这些途径的调控关系。APP/PS1小鼠接受了sh-TLR2处理。结果表明，高水平的TLR2表达激活了NF-κB/NLRP3途径并促进了焦亡，而TLR2沉默通过抑制这一途径抑制了Aβ_1-42诱导的SH-SY5Y细胞中的焦亡。NF-κB过表达或NLRP3激活部分逆转了TLR2沉默的保护作用。体内实验证实了TLR2敲低在AD小鼠中的作用。因此，本研究揭示了TLR2通过NF-κB/NLRP3途径驱动神经元焦亡，为AD提供了一个新的治疗靶点。这些发现补充了现有的以小胶质细胞为中心的TLR2研究，并加深了对神经炎症调节的理解。然而，SH-SY5Y细胞在成熟度上与原代神经元不同，这可能限制了机制的推广。在诱导多能干细胞衍生的原代神经元或人源化小鼠模型中的进一步验证将增强这些发现的临床转化潜力。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种致命的认知障碍，其特征是进行性神经退行性变（Breijyeh和Karaman，2020；Monteiro等人，2023）、淀粉样蛋白-β（Aβ）的细胞外积累、tau蛋白的细胞内积累、突触和神经元的丢失以及慢性神经炎症（Hu等人，2022）。值得注意的是，最近的证据强调了小胶质细胞焦亡在AD发病机制中的关键作用。虽然初步研究已经确定了这一过程的各种调节因子，如Trx-1（Jia，2025），但触发和维持AD大脑中焦亡的具体上游信号级联反应仍需进一步阐明。

Toll样受体（TLRs）在识别内源性和外源性刺激并引发炎症反应方面起着关键作用。TLR2已成为AD中的关键介质（Fiebich等人，2018；Heidari等人，2022）。在围绕Aβ斑块的小胶质细胞中TLR2表达上调（Adhikarla等人，2021；McDonald等人，2016；Wen等人，2025），已知TLR2的激活会通过小胶质细胞介导的毒性加速AD小鼠大脑高脆弱区域的神经退行性变（Lax等人，2020）。这一炎症反应的核心是NLRP3炎性体（Luo等人，2022），它触发caspase-1介导的、依赖gasdermin-D（GSDMD）的焦亡，导致促炎细胞因子（如IL-1β和IL-18）的释放（Huang等人，2021）。此外，抑制NLRP3炎性体驱动的焦亡有助于缓解AD的发病机制（Jia等人，2025）。尽管TLR2抑制通过抑制NLRP3活性显示出缓解AD病理的潜力（Kim等人，2024b；Rangasamy等人，2018），但TLR2是否直接在神经元细胞中调控核因子κB（NF-κB）/NLRP3轴的下游信号通路仍需进一步澄清（Singh和Singh，2020；Tan等人，2020）。在本研究中，我们旨在确定TLR2在AD进展过程中对NF-κB/NLRP3介导的焦亡的调控作用。通过整合多种实验模型，我们定义了一种新的调控机制，这可能为减轻AD相关的神经炎症提供一个可行的治疗靶点。

伦理声明

这项回顾性研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了河南医科大学第一附属医院的伦理委员会批准。申请编号为2019075。鉴于回顾性设计以及使用了匿名化临床数据，伦理委员会免除了知情同意的要求。

研究对象

本研究回顾性分析了33名患有遗忘型轻度认知障碍（aMCI）的患者和33名死于AD的患者

TLR2在AD患者中高表达

本研究回顾性地纳入了2019年1月至2022年4月期间从郑州大学第一附属医院招募的33名aMCI患者和33名AD患者。同时，招募了20名年龄匹配的健康个体作为对照组。所有受试者的外周血样本中的TLR2表达通过RT-qPCR和ELISA进行测量。结果显示，aMCI或AD患者的TLR2 mRNA表达显著高于健康对照组

讨论

当前研究表明，TLR2抑制可能干扰NF-κB/NLRP3信号通路，从而最终保护SH-SY5Y细胞免受Aβ_1-42诱导的焦亡。因此，阻断TLR2/NF-κB/NLRP3介导的焦亡可能具有限制AD进展的治疗潜力。

本研究的初步结果表明AD患者中TLR2表达上调。这一发现与先前报告中的结果一致，即外周血中TLR2水平升高

伦理声明

这项回顾性研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了河南医科大学第一附属医院的伦理委员会批准。申请编号为2019075。鉴于回顾性设计以及使用了匿名化临床数据，伦理委员会免除了知情同意的要求。

出版同意

不适用。

数据和材料的可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。如需进一步信息，请联系

未引用的参考文献

Cai等人，2021；Hou等人，2024；Hu等人，2024；Moujalled等人，2021；Rangaraju等人，2018；Scheltens等人，2021；Shao等人，2025；Shrinivasan等人，2024；Sun等人，2022b；Tian等人，2020；Zhang等人，2025；Zhou等人，2018。

CRediT作者贡献声明

张尼军：写作 – 审稿与编辑，撰写初稿，软件使用，资金获取，数据管理，概念构思。王硕：写作 – 审稿与编辑，撰写初稿，监督，方法学设计，概念构思。桂永坤：监督，项目管理，资金获取，数据管理。李东丽：资源提供，项目管理，数据管理，概念构思。李坤岩：项目管理，正式分析，概念构思。王雅玉：

资助

本研究部分得到了河南省医学科学技术创新计划项目的资助（项目编号：2018020368）。