《Non-coding RNA Research》：CircRNA-regulated programmed cell death networks in cardiomyocytes: Molecular crosstalk and therapeutic translation
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本综述系统阐述了环状RNA（circRNA）通过调控铁死亡（ferroptosis）、凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、自噬（autophagy）和坏死性凋亡（necroptosis）等程序性死亡网络在心血管疾病（CVDs）中的核心作用。文章整合了circRNA作为分子海绵、蛋白相互作用及表观遗传调控的新机制，评估了其作为诊断生物标志物的潜力（如hsa_circ_0124644对CAD的诊断AUC达0.769），并展望了基于CRISPR编辑技术、纳米递送系统（如AAV9、LNP）的临床转化前景，为心血管精准医学提供新视角。
环状RNA：心肌细胞程序性死亡网络的调控核心
在心血管疾病研究领域，环状RNA（circRNA）因其独特的共价闭合环状结构和卓越的稳定性，正迅速成为调控心肌细胞命运的关键分子。这些环形分子通过复杂的网络，精细协调着铁死亡、凋亡、焦亡、自噬和坏死性凋亡等多种程序性死亡途径，在心肌梗死、缺血再灌注损伤和心力衰竭等病理过程中发挥着决定性作用。
环状RNA的功能特性与心脏特异性表达
环状RNA的稳定性远超线性mRNA，其半衰期可超过48小时，这主要归功于其缺乏5′帽子和3′多聚腺苷酸尾巴的结构，从而能抵抗核糖核酸酶的降解。在心脏中，环状RNA的表达呈现高度组织特异性，研究已鉴定出1664种心脏特异性环状RNA。它们根据生成机制和组成分为外显子环状RNA（ecircRNA）、内含子环状RNA（ciRNA）和外显子-内含子环状RNA（EIciRNA），各自通过不同的分子机制行使功能：ecircRNA主要作为microRNA海绵，ciRNA调控转录活性，而EIciRNA则通过结合U1 snRNP复合物促进转录起始。
环状RNA调控程序性死亡的分子网络
在铁死亡调控中，环状RNA通过多种机制影响铁代谢和氧化应激。例如，circPIK3C2A通过吸附miR-31-5p增强转铁蛋白受体（TFRC）表达，促进铁摄取；而circSnx12则通过miR-224-5p/铁蛋白重链1（FTH1）轴缓解铁过载。更为复杂的是，circHIPK2展现出环境依赖性调控能力，在心肌缺血再灌注损伤中，它能招募丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1（SRSF1）来稳定硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）mRNA，从而促进自噬依赖性铁死亡。
凋亡途径的调控同样精密。环状RNA既可通过miRNA海绵机制（如circNCX1吸附miR-133a-3p），也可通过直接蛋白相互作用（如circIGF1R结合DDX5抑制其泛素化）来影响线粒体功能和半胱天冬酶（caspase）激活。特别值得注意的是，某些环状RNA如circCDYL2能够编码功能性肽段，其翻译产物Cdyl2-60aa肽可直接结合凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1），加速心肌细胞凋亡。
焦亡作为炎症性程序性死亡方式，受环状RNA通过炎症小体调控和gasdermin蛋白激活的精细控制。糖尿病心肌病相关环状RNA（DICAR）通过结合含缬酪肽蛋白（VCP）阻止MED12降解，从而抑制炎症小体激活。而circ-0006332则通过吸附miR-143增强Toll样受体2（TLR2）表达，促进NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体组装。
自噬调控中，环状RNA通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号、Beclin-1相互作用和溶酶体激活途径发挥双重调节作用。circPAN3通过吸附miR-221解除叉头框蛋白O3（FoxO3）抑制，增强自噬相关蛋白7（ATG7）表达促进自噬体形成；而circFoxo3则通过抑制组蛋白乙酰转移酶KAT7来降低高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达，抑制过度自噬。
坏死性凋亡调控相对研究较少，但已发现的机制十分精巧。心脏坏死性凋亡相关环状RNA（CNEACR）通过结合组蛋白去乙酰化酶7（HDAC7）阻止其核转位，解除对叉头框蛋白A2（Foxa2）的抑制，进而抑制受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）依赖性坏死性凋亡。
环状RNA的诊断价值与临床应用前景
环状RNA的稳定性和组织特异性表达使其成为理想的生物标志物。在冠状动脉疾病（CAD）诊断中，hsa_circ_0124644显示0.769的曲线下面积（AUC），灵敏度0.867，特异度0.767。在急性心肌梗死（AMI）中，circRNA_104761的AUC达0.890，而外泌体来源的hsa_circ_0001558在AMI患者中表达升高4.45倍。这些标志物为心血管疾病的早期诊断和预后评估提供了新工具。
治疗策略上，针对致病性环状RNA的抑制可通过反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）或CRISPR-Cas13系统实现，其中跨越反向剪接位点（BSJ）的设计可确保特异性。保护性环状RNA的恢复则可通过腺相关病毒9（AAV9）递送（如circSNRK、circFndc3b）或直接合成环状RNA分子实现。脂质纳米粒（LNP）和外泌体等递送系统的优化正推动环状RNA治疗向临床转化迈进。
挑战与展望
尽管环状RNA研究取得显著进展，仍面临诸多挑战。环状RNA介导的死亡通路交叉对话机制尚未完全阐明，组织特异性递送系统需要优化，临床转化中的标准化检测和安全性评估亟待完善。未来研究需聚焦环状RNA编码肽段的功能、环境依赖性功能转换机制，以及多死亡通路整合调控网络，从而推动环状RNA从基础研究向心血管精准医学的全面转化。
环状RNA作为程序性死亡网络的核心调控因子，不仅深化了我们对心血管疾病发病机制的理解，也为诊断标志物发现和靶向治疗开发提供了新的机遇。随着研究技术的不断进步和临床验证的深入开展，环状RNA有望在心血管疾病防治领域发挥越来越重要的作用。
