《Journal of Diabetes Investigation》：Increased C-reactive protein is associated with corneal nerve loss and painful neuropathic symptoms in Type 2 diabetes mellitus
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本研究通过角膜共聚焦显微镜(CCM)发现，2型糖尿病(T2D)患者C反应蛋白(CRP)升高与角膜神经纤维密度(CNFD)降低独立相关（β=-0.55纤维/mm2每mg/L，P=0.036），且疼痛性神经病变患者CRP水平显著高于无症状者(6.5±4.7 vs 3.8±1.9 mg/L，P=0.039)。提示CRP可作为炎症驱动型糖尿病周围神经病变(DPN)的生物标志物，为靶向抗炎治疗提供新思路。
研究背景
糖尿病周围神经病变(DPN)影响高达50%的2型糖尿病(T2D)患者，其特征为外周神经纤维损伤。除慢性高血糖和血脂异常外，全身性炎症也被认为是DPN的驱动因素。C反应蛋白(CRP)作为标准化炎症标志物，与糖尿病视网膜病变、肾病和心血管疾病相关，但其与神经病变客观标志物的关联尚存研究空白。
研究方法
这项横断面研究纳入122名参与者（77名T2D患者和45名对照者）。通过角膜共聚焦显微镜(CCM)量化角膜神经纤维密度(CNFD)、分支密度(CNBD)和纤维长度(CNFL)；采用振动感知阈值(VPT)评估大纤维功能；使用DN4问卷评估神经病变症状。DPN定义为至少存在一种神经病变症状且伴有CNFL≤8.2 mm/mm2或VPT≥15V。
主要发现
- 1.
炎症标志物差异：T2D患者（无论是否伴DPN）的CRP水平均显著高于对照组(5.6±2.9/5.4±4.0 vs 3.8±2.9 mg/L，P=0.008/0.046)，但DPN与非DPN组间无差异(P=0.894)。单核细胞和嗜酸性粒细胞计数在T2D组也显著升高。
- 2.
神经病变特征：DPN患者表现出更严重的小神经纤维损伤，CNFD(18.0±9.6 vs 22.3±7.7纤维/mm2，P=0.037)和CNBD(22.2±17.3 vs 30.9±15.3分支/mm2，P=0.032)显著降低，VPT显著升高(18.2±6.9 vs 7.8±3.3V，P≤0.0001)。
- 3.
CRP与神经损伤关联：多变量线性回归显示，CRP每升高10mg/L，CNFD减少5.5纤维/mm2(β=-0.55，95%CI:-1.06至-0.04，P=0.036)，该关联独立于糖尿病病程、BMI、HbA1c和甘油三酯。
- 4.
疼痛症状分层：在DPN亚组中，具有阳性神经病变症状（灼烧感、冷痛感、电击感）的患者CRP水平显著高于阴性症状组(6.5±4.7 vs 3.8±1.9 mg/L，P=0.039)，且DN4评分更高(3.1±2.2 vs 1.8±1.4，P=0.048)。
机制探讨
临床前研究表明CRP可通过激活补体系统、结合Fcγ受体诱导促炎细胞因子释放，其单体形式可促进内皮功能障碍和神经炎症。动物实验中CRP过表达可诱导机械性和热痛觉过敏，而CRP或其受体FcγRI的基因敲除可缓解疼痛反应。
临床意义
CRP>5mg/L的疼痛性DPN患者可能存在炎症驱动机制，应优先排查可治疗的炎症源而非盲目增加镇痛药物。CCM与CRP联合检测可早期识别具有活性神经重塑潜力的患者，为靶向抗炎治疗提供依据。
研究局限
横断面设计无法确定CRP与神经损伤的因果关系，DPN亚组样本量较小可能影响统计效能。但研究已控制主要代谢混杂因素，结论具有参考价值。
