《Obesity Reviews》：The Complex Relation of Branched-Chain Amino Acids and Inflammation in the Obesity and Diabetes Context
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本综述系统阐述了支链氨基酸（BCAA）代谢在肥胖和2型糖尿病（T2D）病理生理中的关键作用，重点探讨了其与慢性低度炎症的复杂双向关系。文章指出，循环BCAA水平升高是胰岛素抵抗（IR）和T2D的重要预测生物标志物，其代谢紊乱（尤其BCKDH活性降低）与高脂饮食（HFD）和肥胖/糖尿病模型密切相关。综述深入分析了BCAA通过mTORC1等信号通路调控免疫细胞（如巨噬细胞）代谢与功能，其效应呈现剂量与背景依赖性（如HFD可增强其促炎作用）。本文为理解BCAA作为代谢与炎症交叉节点的核心地位提供了重要视角。
1 引言
在全球肥胖和糖尿病病例日益增多的背景下，支链氨基酸（BCAA：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的代谢已成为理解这些病理机制的重要因素。近年来，其慢性高血浆水平与葡萄糖、炎症因子等其他分子一同，被认为是发展为胰岛素抵抗的重要预测标志物。然而，BCAA与炎症的关系错综复杂，目前的知识尚不能确定这些氨基酸的因果作用，因为在大多数情况下，需要先前或并存的刺激才能证明其在炎症调节中的作用。
BCAA是疏水性最强的脂肪族氨基酸，其代谢在能量稳态和细胞氮平衡中扮演关键角色。BCAA分解代谢的第一步由支链氨基酸转氨酶（BCAT）催化，而限速步骤则由支链酮酸脱氢酶（BCKDH）复合体完成。BCKDH的活性受到其激酶（BCKDK）和磷酸酶（PP2cm）的磷酸化/去磷酸化调节的严格调控。在肥胖和T2D状态下，白色脂肪组织和肝脏等组织中常出现BCKDH活性降低，导致BCAA及其酮酸（BCKA）在循环中积累。
能量过剩会导致脂肪细胞以及肌细胞、胰腺β细胞、肝细胞等异位脂质沉积，引发肥胖和T2D。内脏脂肪增加会创造促炎微环境，其特征是组织缺氧、脂肪细胞死亡和脂肪因子分泌失调，进而吸引经典的M1型巨噬细胞，释放更多如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子，通过细胞因子信号抑制物（SOCS1/3）等机制诱导胰岛素抵抗。
2 HFD和肥胖/糖尿病模型对BCAA代谢的干扰
2.1 BCAA分解代谢酶水平
高脂饮食（HFD）、ob/ob肥胖或db/db 2型糖尿病动物模型的研究表明，BCAA分解代谢在系统性和细胞水平均发生改变。在肝组织中，HFD或糖尿病模型通常导致BCKDH磷酸酶（PP2cm）的mRNA和/或蛋白水平降低，而BCKDH激酶（BCKDK）的水平则统计上显著增加，导致BCKDH磷酸化水平（p-BCKDH）升高，活性降低。
在白色脂肪组织中，HFD和糖尿病模型同样观察到BCKDK的上调、PP2cm蛋白水平的降低以及BCAA降解酶表达水平的下降。而在棕色脂肪组织中，主要的BCAA分解代谢酶未出现显著表达改变或仅有轻微变化。
在脂肪组织驻留巨噬细胞中的研究结果存在差异，可能受到动物模型、饮食方案和细胞类型的影响。骨骼肌组织的结果也不尽相同，有些研究显示BCKDK蛋白和mRNA水平改变，而另一些则未观察到显著变化，表明实验模型可能是导致差异的因素。
2.2 BCAA降解酶活性
评估BCKDH的实际活性对于理解BCAA代谢状态至关重要。在肝组织和白色脂肪组织中，HFD喂养或肥胖/糖尿病模型普遍导致p-BCKDH水平升高，即BCKDH活性降低。这反映了PP2cm和BCKDK这些调控酶的改变。
然而，在巨噬细胞中的结果不尽一致。例如，从HFD喂养的ApoE-/-小鼠分离的腹膜巨噬细胞显示p-BCKDH水平升高，而在db/db小鼠的腹膜巨噬细胞中，p-BCKDH水平与野生型相比则无显著差异。骨骼肌组织的研究结果也存在矛盾，部分研究显示BCKDH磷酸化和活性增加，而另一些在HFD喂养的野生型小鼠中则未观察到显著影响。
2.3 血浆BCAA和BCKA
慢性高血浆BCAA水平是肥胖和T2D中其分解代谢减少的主要后果。大多数动物研究证实，为期10至18周的HFD会升高C57BL/6、ob/ob和链脲佐菌素（STZ）诱导的T2D动物的BCAA和/或BCKA血浆水平。但在某些特定模型或短期干预中，血浆BCAA水平未见显著差异，这可能与动物品系、年龄和干预时间有关。
对db/db T2D小鼠的研究结果存在冲突，部分研究显示其血浆BCAA水平升高，而另一些则未发现变化。这些矛盾提示，检测血液BCAA水平变化所需的时间可能不是决定性因素，其他代谢背景可能更为关键。
3 BCAA相关的炎症调节
3.1 体外和离体研究
BCAA对免疫细胞代谢和功能的调节是研究热点。离体实验表明，高浓度BCAA（如10 mM）可激活PBMC中的NF-κB通路，导致IL-6、TNFα等促炎因子释放增加，该过程可能与mTORC1激活和活性氧（ROS）产生有关。然而，其他研究在骨髓来源巨噬细胞（BMDM）中使用高浓度BCAA处理并未引起促炎因子mRNA水平的改变，表明结果可能依赖于细胞类型、刺激条件和BCAA浓度。
体外研究通常结合其他刺激（如LPS、高葡萄糖）来探究BCAA的附加作用。在RAW 264.7巨噬细胞中，高葡萄糖环境下补充特定BCAA（亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸）可增加LPS诱导的一氧化氮（NO）和IL-6产生。在高葡萄糖条件下培养的Mio-M1细胞或RAW 264.7巨噬模型中，高剂量BCAA补充也上调了TNF-α、IL-1β等促炎因子的表达。
3.2 小鼠和人类研究
在动物模型中，BCAA对炎症的影响高度依赖于背景。在HFD诱导的代谢紊乱小鼠中，低剂量缬氨酸或异亮氨酸补充有时可降低肝脏和脂肪组织中的TNF-α、IL-6等炎症因子表达。相反，在野生型C57BL/6小鼠的HFD基础上添加高剂量BCAA混合物，则会进一步上调肝脏促炎细胞因子的表达，加剧炎症。值得注意的是，对正常饮食（ND）喂养的动物单独补充BCAA通常不会引起显著的炎症变化，表明先存的代谢紊乱是BCAA发挥促炎作用的重要条件。
在db/db糖尿病小鼠模型中，BCAA补充的结果也不一致，有的研究显示其加重了肝脏炎症和脂肪浸润，而另一些则报道了抗炎效果。这些差异可能与补充剂量、BCAA比例、干预持续时间以及动物具体代谢状态密切相关。
在人类研究中，BCAA血液水平与炎症标志物的关联因人群健康状况而异。在肥胖或T2D的青少年和成人中，常观察到BCAA与IL-6、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平呈正相关。然而，在健康成人或某些儿童研究中，这种关联则较弱或不显著，再次强调了代谢背景在BCAA与炎症关系中的重要性。
BCAA效应的潜在机制包括：1）通过mTORC1通路激活促炎转录因子（如NF-κB）；2）受损的BCAA分解代谢导致线粒体H2O2水平升高，增加氧化应激；3）影响免疫细胞（如巨噬细胞）的代谢重编程。
4 结论
综上所述，BCAA在肥胖和糖尿病背景下与炎症存在复杂且双向的相互作用。BCAA代谢紊乱（尤其是BCKDH活性降低）是代谢异常的一个重要特征。BCAA本身可作为信号分子，通过诸如mTORC1等通路调节免疫细胞功能，但其效应严格依赖于剂量、代谢环境（如是否存在HFD、肥胖/糖尿病）以及组织特异性。在已存在代谢紊乱的情况下，高水平的BCAA可能加剧慢性炎症和胰岛素抵抗；而在某些特定条件下，适量补充特定BCAA则可能表现出抗炎或代谢改善作用。未来的研究需要进一步阐明其精确机制，并探索基于调节BCAA代谢的潜在治疗策略。
