《Sleep Medicine Reviews》：Association Between Sleep Duration and Fluid Biomarkers of Alzheimer's Disease: A Systematic Review
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阿尔茨海默病（AD）病理标志物与睡眠时长的关联性研究，纳入20项研究（12,445人），发现短睡眠（≤5-6h）与CSF t-tau、p-tau181升高及Aβ42降低相关，长睡眠（≥8h）则存在相反或无关联趋势，提示非线性关系。异质性及样本量不足限制结论，建议纵向研究及探索新型血液标志物。
作者列表：Vanessa M. Young、Joy Zeynoun、Agustin Ruiz、Arash Salardini、Christopher R. Frei、Christine Gaspard、Tiffany Kautz、Thiago Macedo e Cordeiro、Matthew P. Pase、Jonathan Gelfond、Jayandra Jung Himali、Antonio L. Teixeira、Sudha Seshadri、Andrée-Ann Baril
研究机构：美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心格伦·比格斯阿尔茨海默病与神经退行性疾病研究所
摘要（200字）
本系统评价（PROSPERO CRD420246206360）研究了自我报告的或客观测量的睡眠时长与阿尔茨海默病病理及神经退行性病变的生物标志物之间的关系，这些生物标志物包括脑脊液或血液中的Aβ、p-tau181、t-tau、NfL和GFAP。研究范围涵盖PubMed、SCOPUS和CINAHL数据库，时间截至2024年9月。共有20项研究（共12,445名参与者）符合纳入标准（13项研究使用脑脊液生物标志物，n=2,836；7项研究使用血液生物标志物，n=9,609）。研究质量通过Newcastle-Ottawa量表进行评估。虽然许多研究未发现显著关联，但仍存在一些趋势：短睡眠时长与较高的脑脊液t-tau和p-tau181水平以及较低的脑脊液或血液Aβ42水平相关；长睡眠时长则表现出更复杂的关联结果，有些研究显示生物标志物水平升高，有些则降低。两项研究探讨了非线性关系，发现短睡眠时长（≤5-6小时）和长睡眠时长（≥8小时）都与生物标志物变化有关。现有证据主要为横断面研究且异质性较高，加之针对个别生物标志物（尤其是NfL和GFAP）的研究数量较少，因此难以得出关于睡眠与生物标志物关系的明确结论。未来研究应关注新兴的血液生物标志物，并探索睡眠时长与阿尔茨海默病生物标志物变化之间的时间关联。
引言
痴呆症是指认知功能逐渐下降，影响患者的独立性、日常生活能力及生活质量[1]。预计到2050年，痴呆症病例数将增加三倍[2]。在痴呆症的各种原因中，阿尔茨海默病（AD）最为常见，约占所有病例的60-80%[3]。AD的特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结的积累，这些变化会导致突触功能障碍、神经元死亡及认知能力逐渐衰退[4]。尽管近年来诊断技术有所进步，最近还出现了能够改变淀粉样蛋白状态的治疗方法，但目前仍无根治AD的方法[5]。此外，AD通常在神经退行性病变已经相当严重后才会被诊断出来[6]，而实际上病理变化早在症状出现前数十年就已开始[7]。了解AD的临床前风险因素至关重要，因为这有助于在脑部受损之前采取预防措施[8]。
睡眠障碍可能在认知症状出现前数十年就已存在，并且可能与AD痴呆的风险增加50-60%相关[8]。流行病学研究表明，无论是短睡眠时长还是长睡眠时长都与AD痴呆的风险增加有关[9]。然而，研究结果存在矛盾，且不同研究中关于睡眠时长的定义标准不一，再加上对睡眠时长如何影响AD发病机制的理解有限，这些都使得现有证据的可靠性受到质疑，因此需要进一步研究[10]。睡眠时长可通过多导睡眠图（PSG）和活动记录仪（actigraphy）进行客观评估；而习惯性睡眠时长也可通过自我报告问卷进行测量，尽管这种方法依赖于参与者的回忆，但能够长期捕捉睡眠模式。自我报告与客观测量方法之间的差异以及其他方法学因素（如样本构成）可能导致睡眠与AD研究结果不一致。
目前AD的诊断框架结合了临床评估以及通过脑脊液（CSF）、血液和/或正电子发射断层扫描（PET）成像获得的AD神经病理变化的生物标志物证据[11]。AD的生物标志物包括核心标志物（疾病特异性）和非核心标志物（神经元损伤通用指标）[12]。在生物标志物的范畴内，核心标志物主要包括脑脊液或血液中的Aβ水平（如Aβ42/40比值、p-tau181、p-tau217）[12]；非核心标志物包括其他神经退行性和胶质细胞激活的指标，如总tau（t-tau）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）[12]。最近在血液生物标志物方面的进展为AD的早期检测和监测提供了侵入性更小、更具可扩展性的方法。值得注意的是，血浆p-tau217与脑脊液和PET测量结果高度一致，这表明血液生物标志物在临床和研究中的应用具有巨大潜力[13]。
尽管越来越多的证据表明睡眠时长与AD有关，但我们对其背后的病理生理过程仍了解不足。以往的研究主要关注Aβ与睡眠时长的关系[14][15]。随着更多AD生物标志物（包括Aβ、p-tau、t-tau、NfL和GFAP）的发现，现在可以综合研究这些因素，从而更深入地了解睡眠如何影响AD的进展。
本系统评价旨在：1）综合当前关于睡眠时长与一系列AD生物标志物（包括Aβ、p-tau、总tau、NfL和GFAP）之间关系的证据；2）识别研究空白和方法学问题；3）为未来的研究方向提供指导，以制定早期干预和预防策略。
本评价遵循系统评价和荟萃分析的优先报告标准（PRISMA）[16]，并在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO；#CRD420246206360）中进行了注册。
两位作者（VMY和AAB）在德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校图书馆员的协助下制定了搜索策略。我们检索了PubMed、SCOPUS和CINAHL数据库中的相关文献，时间范围从研究开始至2024年9月。
排除重复项后，我们共筛选出1,653篇符合摘要筛选标准的研究论文，对其中135篇论文进行了全文审查，最终有20篇被纳入本评价（详见2020年PRISMA流程图，图1）[21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40]。
据我们所知，这是第一项全面探讨睡眠时长与脑脊液和血液中多种AD生物标志物之间关系的系统评价（共20项研究，参与者12,455名）。尽管整体证据存在较大异质性，但仍发现了一些一致的模式：（1）所有研究的生物标志物都显示出关联；（2）短睡眠时长通常与较高的t-tau和p-tau181水平相关。
现有研究结果强调了睡眠时长在AD病理学中的潜在作用，无论是短睡眠时长还是长睡眠时长都可能导致生物标志物变化。观察到的U形关系以及脑脊液和血液生物标志物之间的差异表明，睡眠与生物标志物的关联较为复杂，且可能因测量方法的不同而有所差异。目前的证据尚不足以支持将其用于临床诊断或预后评估。
- 进行大规模纵向队列研究，以确定睡眠改变是否先于生物标志物的变化，或反之亦然。
- 研究尚未被充分研究的但有前景的生物标志物，如GFAP和p-tau217。随着新证据的出现，未来的系统评价应重新评估这些关系。
- 开展以生物标志物为终点的随机对照试验，探讨优化睡眠时长是否能够改变阿尔茨海默病的进程。
睡眠障碍在有认知问题的患者中很常见，无论其与AD生物标志物的关系如何，都应引起临床关注。
短睡眠时长（≤6小时）和长睡眠时长（≥8小时）都可能与阿尔茨海默病生物标志物的变化相关，有证据表明最佳睡眠时长约为6-7小时。
现有证据不足以支持将睡眠时长作为阿尔茨海默病的诊断或预后工具，但睡眠评估仍具有实际意义。
[[19][20][57]]
Zeynoun博士、Macedo e Cordeiro博士、Teixeira博士、Pase博士和Himali博士均无需要披露的利益冲突。Young博士是阿尔茨海默病协会执行委员会成员。Seshadri博士报告接受过Eisai和Biogen公司的咨询费用；Baril博士报告接受过Lilly公司的演讲费用。
本项工作得到了美国国立卫生研究院（P30/AG066546）、美国国家老龄化研究所（AG0623531）和阿尔茨海默病协会的资助。该研究属于德克萨斯大学健康科学中心“转化科学”项目的一部分，得到了NCATS和UM的支持（TR004538）。Baril博士还得到了睡眠研究协会基金会、魁北克健康研究基金、加拿大卫生研究院和加拿大阿尔茨海默病协会的支持。
