《Gut Microbes》：Mucin-degrading gut bacteria: context-dependent roles in intestinal homeostasis and disease
编辑推荐：
本综述系统阐述了Akkermansia muciniphila、Bacteroides thetaiotaomicron、Mediterraneibacter gnavus等黏蛋白降解（MD）细菌通过其独特的酶谱（如糖苷水解酶GHs、唾液酸酶）和代谢产物（短链脂肪酸SCFAs等），在肠道稳态维持和疾病发生中的双重角色。文章深入剖析了饮食营养、宿主免疫、微生物互作（如交叉喂养cross-feeding）等关键因素如何动态调控MD细菌的丰度与功能，并强调其作用高度依赖于菌株特异性、生态背景及宿主状态。理解MD细菌的情境依赖性机制，为开发以微生物群为靶点的精准疗法（如下一代益生菌next-generation probiotics）提供了新视角。
生态和环境驱动因素
营养可用性是调控MD细菌丰度和活性的核心驱动力。富含纤维的饮食支持纤维降解微生物，而无纤维饮食则迫使MD细菌（如A. muciniphila和Bacteroides caccae）利用宿主黏蛋白作为营养源，导致保护性黏液屏障降解。高脂饮食（HFD）可通过损害杯状细胞黏液分泌，使A. muciniphila丰度降低高达100倍。人乳寡糖（HMOs）因其结构与黏蛋白聚糖相似，能富集A. muciniphila和B. caccae，同时减少M. gnavus。蛋白质含量同样影响MD种群，高酪蛋白饮食可增强B. thetaiotaomicron和唾液酸酶活性，使黏液屏障变薄。特定的氨基酸如苏氨酸是A. muciniphila生长所必需，而丝氨酸耗尽的饮食在DSS模型中促进其扩张，增强致病性黏蛋白降解。
MD细菌不仅消耗宿主来源的聚糖，还通过释放单糖和发酵产物（如短链脂肪酸SCFAs）作为其他共生菌的共享底物，从而塑造微生物群落结构。例如，A. muciniphila能促进Muribaculaceae、Lachnoclostridium和Parabacteroides goldsteinii等有益类群的扩张，同时抑制Gammaproteobacteria和Escherichia-Shigella等病原体。其产生的岩藻糖苷酶（GH29/95）和唾液酸酶（GH33）释放的糖分支持丁酸盐产生菌（如Clostridia）的生长。B. thetaiotaomicron能通过产生乙酸为Faecalibacterium prausnitzii的定植提供便利。基因组分析揭示了MD细菌之间的功能多样性，例如A. muciniphila和B. thetaiotaomicron共享GH16、GH109等糖苷水解酶，反映其启动黏蛋白降解的能力，而M. gnavus则拥有不同的酶谱（如GH98），使其更倾向于作为代谢“追随者”。
MD细菌与宿主的相互作用
肠道上皮细胞（IECs）作为宿主与肠腔之间的物理和免疫屏障。在稳态条件下，MD细菌主要局限于动态的外黏液层。但在病理或环境压力下，内黏液层可变得可渗透，使得MD细菌能与IECs和黏膜免疫细胞直接接触。
MD细菌通过代谢物和分泌蛋白调控上皮功能。黏蛋白代谢过程中产生的短链脂肪酸（SCFAs），特别是乙酸和丙酸盐，为杯状细胞黏蛋白合成提供能量。具有黏液结合能力的MD细菌可通过诱导隐窝间杯状细胞分泌丝状黏蛋白来增强屏障完整性。A. muciniphila通过短链脂肪酸信号经由G蛋白偶联受体（GPR）41和GPR43，促进Lgr5+肠道干细胞增殖以及潘氏细胞和杯状细胞分化。其分泌的生物活性蛋白Amuc_1409可激活Wnt/β-连环蛋白信号通路刺激干细胞增殖。表面蛋白Amuc_1100则通过激活TLR2–TRAF6和CREB信号通路，并经由胰岛素样生长因子通路抑制内质网应激，从而增强上皮再生。
M. gnavus通过多种机制调节IECs。它通过产生小肽改变黏液糖基化模式并增强杯状细胞中Muc2的表达。它还通过产生苯乙胺和色胺激活结肠痕量胺相关受体1（Trace amine-associated receptor 1），并经由MyD88依赖性信号通路诱导潘氏细胞抗菌反应（Reg3g, Reg3b, lysozyme-1）。M. gnavus还增加近端结肠的簇状细胞和IL-25分泌，放大2型免疫反应。其通过精氨酸衍生物诱导小肠一氧化氮合酶2（NOS2）表达以强化屏障，但此通路在肠道炎症常见的唾液酸存在下被抑制。
多种Bacteroides和Parabacteroides菌株通过上调Caco-2细胞中的紧密连接基因（如ZO-1, Claudin-1, E-cadherin, Occludin）来增强屏障完整性。B. thetaiotaomicron产生乙酸和丙酸盐，乙酸特异性促进黏液产生细胞HT29-MTX中KLF4表达，并在无菌小鼠中改变结肠黏液岩藻糖基化，影响唾液酸化与硫酸化的比例。
MD细菌通过微生物相关分子模式（MAMPs）、分泌蛋白和代谢物与宿主免疫细胞通讯。A. muciniphila通过其膜相关大分子（如LPS、Amuc_1100、二酰基磷脂酰乙醇胺a15:0-i15:0）激活不同的Toll样受体（TLR）信号级联，诱导免疫细胞中的促炎反应。其分泌的苏氨酰-tRNA合成酶激活TLR2–CREB信号通路，促进M2巨噬细胞极化和IL-10产生。鸟氨酸脂质上调抗炎基因Atf3（一种TLR4抑制剂）的表达。A. muciniphila还能诱导巨噬细胞的训练免疫，增强其吞噬和杀菌功能。
M. gnavus的免疫原性具有菌株和营养依赖性。某些菌株产生荚膜多糖掩盖免疫识别，而其他菌株（如ATCC 29149）产生 glucorhamnan-I 胞外多糖，激活TLR4-NF-κβ信号通路诱导TNF-α, IL-6, IL-12p40。营养条件塑造结果：在黏蛋白中生长促进促炎细胞因子，而岩藻糖补充诱导IL-10。
B. thetaiotaomicron分泌的细胞外囊泡（EVs）穿越黏液屏障，通过TLR4–NF-κB激活巨噬细胞和树突状细胞（DCs）。B. fragilis产生的多糖A（PSA）刺激浆细胞样树突状细胞上的TLR2，促进共刺激分子和产生IL-10的T细胞。
适应性免疫系统也调节MD细菌。成熟T和B细胞的缺失使A. muciniphila丰度显著增加。IgA介导的细菌 containment 受损也导致其扩张。反之，A. muciniphila也塑造适应性免疫，例如补充A. muciniphila可诱导RORγt+调节性T细胞（Tregs），促进抗原特异性T细胞反应和IgG1产生，并增强胸腺和外周Tregs分化。但在多发性硬化症（MS）等背景下，它可能使外周血单核细胞（PBMCs）偏向Th1反应。其他MD细菌如M. gnavus、B. fragilis、Barnesiella intestinihominis和Bacteroides acidifaciens也通过不同机制影响适应性免疫。
MD细菌在疾病中的情境依赖性作用
MD细菌在胃肠道和肠外疾病中表现出显著的情境依赖性角色。
在炎症性肠病（IBD）中，溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者常表现出A. muciniphila和Bifidobacterium spp.减少，以及M. gnavus和Bacteroides spp.增加。特定的M. gnavus进化枝在IBD患者中短暂增加，其基因型与氧化应激反应、移动元件和黏液利用相关。在鼠模型中，A. muciniphila通常通过降低促炎细胞因子和增强屏障功能显示保护能力，但在无纤维饮食或丝氨酸耗尽等条件下过度扩张会加剧结肠炎。M. gnavus在IBD中常与疾病相关，但在某些情境下（如存在2-岩藻糖基乳糖时）也可通过产生丙酸盐发挥免疫抑制保护作用。B. thetaiotaomicron通常有益，但在高酪蛋白饮食中扩张会加重结肠炎。B. fragilis通常通过PSA发挥保护作用，诱导IL-10，抑制IL-17。
在过敏和自身免疫性疾病中，MD细菌发挥相反作用。过敏儿童中M. gnavus丰度升高，而某些Bifidobacterium物种减少。在纤维剥夺下，A. muciniphila可加剧食物过敏。在系统性红斑狼疮（SLE）模型中，A. muciniphila补充有益，而M. gnavus在狼疮性肾炎患者中富集并可能破坏屏障。在类风湿性关节炎中，A. muciniphila和M. gnavus水平升高与黏膜屏障侵蚀和炎症相关。
在代谢性疾病中，A. muciniphila丰度与肥胖和2型糖尿病呈负相关，补充后可改善屏障功能、减轻炎症和胰岛素抵抗。相反，M. gnavus在肥胖中富集，破坏胆汁酸代谢，并促进肝损伤和糖尿病肾病。
在神经系统疾病中，多发性硬化症（MS）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）患者中A. muciniphila常扩增，其特异性IgG与疾病严重程度相关。它在不同微生物群落丰富度和宿主背景下对疾病严重程度贡献不同，既可促进Treg分化发挥保护作用，也可在特定条件下产生如γ-氨基丁酸或模拟髓鞘的P3肽等参与神经炎症。在阿尔茨海默病（AD）中，A. muciniphila丰度降低，补充可改善认知；而某些Bacteroides物种代谢物可能促进病理。在帕金森病（PD）中，A. muciniphila在黏蛋白中生长可能促进α-突触核蛋白错误折叠，但在无黏蛋白条件下可能具有保护作用。
MD细菌与病原体的相互作用同样复杂。在纤维缺乏饮食下，A. muciniphila可能通过削弱黏液层加剧Citrobacter rodentium感染，而在纤维充足时起保护作用。B. thetaiotaomicron可能通过产生琥珀酸促进某些病原体感染，但在共培养中也可能保护上皮细胞。MD细菌如B. fragilis和B. vulgatus的岩藻糖苷酶活性可为空肠弯曲菌等病原体提供代谢支持。
有益与致病结果的决定因素
MD细菌的双重作用可追溯到几个关键的决定因素：营养可用性（如饮食纤维和氨基酸）、宿主遗传和免疫状态、菌株水平变异（如酶谱、免疫调节特性的差异）以及代谢产物谱（如短链脂肪酸SCFAs、琥珀酸、分支链脂肪酸、吲哚、鞘脂等）。这些因素共同决定了MD细菌的活动是强化黏膜完整性、免疫耐受和全身健康，还是在改变的营养、遗传或微生物背景下加剧炎症、病原体入侵或肿瘤进展。
结论与展望
MD细菌虽只占肠道微生物群的一小部分，但通过黏蛋白利用和相关代谢活动，对微生物-微生物及宿主-微生物相互作用产生着不成比例的影响。它们的作用不能简单归结为“有益”或“有害”，而是高度依赖于菌株特异性遗传变异、营养可用性、宿主遗传和免疫力以及整体微生物生态系统等关键因素的情境依赖性效应。理解驱动MD细菌趋向有益功能的生态和分子决定因素，有望通过选择特定益生菌菌株、量身定制饮食干预或微生物群靶向疗法，将其活动编程以维持肠道稳态。利用菌株特异性代谢和免疫调节特性，有潜力支持下一代益生菌和活体生物治疗产品的开发，这些产品能强化上皮屏障功能、微调黏膜免疫并促进持久的抗炎状态。未来的研究应深入探索更多MD细菌的功能角色和调控决定因素，从而更全面地定义它们在健康和疾病中的贡献，为精准医疗开辟新途径。
