《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Development and validation of a predictive model for high-risk immune-related adverse events in gastric cancer patients treated with ICIs
编辑推荐：
本文构建并验证了一种整合动态外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）与增强CT影像组学特征的列线图（nomogram），可术前识别接受免疫检查点抑制剂（ICIs）的胃癌（GC）患者中≥3级免疫相关不良反应（irAEs）高危人群，AUC达0.878，为临床精准监测与个体化停药时机提供量化工具。
研究背景
胃癌（GC）在全球恶性肿瘤发病率与死亡率中稳居前五，免疫检查点抑制剂（ICIs）尤其是PD-1/PD-L1单抗已被NCCN指南列为晚期胃癌一线及后线标准方案。然而，ICIs在激活抗肿瘤免疫的同时，可诱发免疫相关不良反应（irAEs），其中≥3级事件发生率约12.5%，严重时可致死。目前缺乏简便、可重复、能在治疗前识别高危irAEs的生物标志物。
研究设计
团队回顾性收集2020年5月至2025年3月期间184例初治胃癌患者，均接受PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗，排除既往ICIs暴露及合并其他恶性肿瘤者。采集第1周期（CBC-1）与第2周期（CBC-2）化疗前的完整血细胞计数（CBC），计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）及二次差值（NLR2-1、PLR2-1）；同时获取同一时间段内静脉期增强CT，手工勾画原发灶，提取肿瘤厚度、CT值变异系数（CV）、瘤内坏死、瘤周脂肪密度及最大淋巴结短径等影像特征。irAEs依据NCI-CTCAE v5.0分级，将≥3级事件定义为高危组，其余为低危组。
主要发现
发生率：任何级别irAEs 21.2%，其中≥3级占12.5%，未出现治疗相关死亡。
血液学：单因素与多因素logistic回归显示，NLR-1<3、NLR2-1升高、PLR-1<135均为≥3级irAEs独立保护因素（OR<1，P≤0.001）。
影像组学：肿瘤厚度每增加1 cm、CV每升高1单位、出现瘤内坏死，高危irAEs风险分别增加1.73倍、1.29倍与2.12倍（P<0.05）。
模型性能：基于上述6项指标构建列线图，经10折交叉验证，AUC=0.878，敏感度78.26%，特异度80.12%，阳性预测值80.95%，阴性预测值75.52%；Bootstrap校正C-index 0.849，Hosmer-Lemeshow P=0.22，决策曲线在7%-90%阈值概率范围内净获益优于“全治”或“全不治”策略。
机制探讨
低基线NLR/PLR提示免疫微环境偏向“热肿瘤”，T细胞浸润丰富，ICIs疗效佳但易触发正常组织交叉反应。
NLR2-1升高反映第2周期前中性粒细胞进一步扩增，可能代表多形核髓系来源抑制细胞（PMN-MDSCs）动员，反而抑制过度自身免疫损伤，降低≥3级irAEs概率。
肿瘤厚度与CV高、伴坏死者，肿瘤抗原负荷及异质性大，免疫激活强度高，脱靶毒性风险同步增加。
临床转化
作者提出“60-120”风险分层策略：总分<60视为低危，常规4周随访；≥120为高危，提前制定激素与急救方案并缩短监测间隔。该流程可在门诊完成，为胃癌免疫治疗个体化管理提供量化依据。
研究局限
单中心回顾性设计，女性比例仅21.7%，未纳入营养状态、幽门螺杆菌（Hp）感染等潜在混杂；≥3级irAEs记录准确，但1-2级事件可能漏报；随访截止2025年3月，生存数据尚不成熟。
未来方向
计划启动多中心前瞻性队列，扩大女性样本，同步收集粪便菌群与血液代谢组，解析性别-免疫-菌群交互如何影响irAEs发生，并验证模型在食管胃结合部腺癌及其他瘤种的泛化能力。
