沙基尔·阿哈迈德（Shakir Ahamad）| 帕拉梅斯瓦里·阿克辛塔拉（Parameswari Akshinthala）| 法伊扎·法扎尔（Faaizah Fazal）| 高塔姆·库马尔·萨（Gautam Kumar Sah）| 莫巴什希尔·哈桑·汗（Mobashshir Hasan Khan）| 阿坎克莎·乌帕德亚（Akanksha Upadhyay）| 沙纳瓦兹·阿里·巴特（Shahnawaz Ali Bhat）| 莫罕德·卡米尔·侯赛因（Mohd Kamil Hussain）
印度达尔巴桑加（Darbhanga）846004，拉利特·纳拉扬·米提拉大学（Lalit Narayan Mithila University）C.M.科学学院化学系
神经系统疾病涵盖了一系列使人衰弱的病症，包括阿尔茨海默病（AD）、[1] 帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、多发性硬化症（MS）、癫痫、抑郁症、精神分裂症、中风等，这些疾病全球影响了超过10亿人，并每年造成巨大的经济负担。[2], [3] 这些疾病具有共同的病理特征，如神经炎症、蛋白质错误折叠、氧化应激、血脑屏障（BBB）破坏、突触功能障碍、线粒体损伤和神经元丢失，这些因素加剧了患者的认知、运动和感觉障碍。[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17] 由于老龄化、社会经济地位、生活方式因素和遗传倾向的影响，这些疾病的发病率正在上升，这突显了开展综合性研究的紧迫性，以揭示共同的机制并促进靶向疗法的发展。
新兴证据表明，参与神经元存活、分化和可塑性的关键信号通路的紊乱促进了神经退行性疾病的发病和进展。[18] 特别是成年海马区的神经发生（AHN），对记忆和情绪调节至关重要，越来越被认为在衰老的大脑中维持认知完整性。[19], [20] 实际上，包括AHN在内的神经发育过程受损是多种神经退行性疾病的特征。[21] 在调节AHN的通路中，经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路在维持神经干细胞增殖、分化和突触整合中起着核心作用。[22], [23], [24] 除了其发育功能外，Wnt信号通路还促进AHN，支持突触可塑性和韧性，并在创伤性脑损伤（TBI）等病理条件下减轻神经炎症。[22], [23], [24] 该通路也被确定为中枢神经系统（CNS）稳态和成年神经发生的主要调节因子。[25], [26] 经典的Wnt/β-连环蛋白通路由Wnt配体与Frizzled（FZD）受体及共受体脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）结合启动。这种相互作用破坏了β-连环蛋白降解复合体，该复合体包括腺瘤性息肉病（APC）、Axin、糖原合成酶激酶3（GSK-3β）、酪蛋白激酶1（CK1）、β-TrCP和蛋白磷酸酶2A（PP2A），从而导致β-连环蛋白积累、核转位，并通过T细胞因子/淋巴样增强因子（TCF/LEF）转录因子激活目标基因表达。[25], [26], [27] 在没有Wnt配体的情况下，β-连环蛋白会持续降解，使通路保持“关闭”状态（见图2）。
Wnt信号通路的失调与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）有关。[28], [29], [30], [31] 在AD中，Wnt信号通路紊乱与神经发生缺陷、突触丢失、长期增强作用受损以及血脑屏障破坏相关。在PD和HD中，Wnt成分的改变影响多巴胺能神经元的存活和神经发生。[32], [33], [34], [35] 几种上游调节因子，包括分泌型Frizzled受体（SFRP-1）、Dickkopf相关蛋白-1（DKK1）、棕榈油酰蛋白羧酯酶（NOTUM）、骨硬化素（sclerostin）和CXXC指蛋白5（CXXC5），调节Wnt活性并在神经退行性疾病中发生紊乱。[36], [37], [38] 尽管在肿瘤学、骨质疏松症和发育生物学领域对Wnt信号通路进行了大量研究，但在神经退行性疾病的背景下，其药理学激活作用（尤其是使用小分子）仍探索不足。[39], [40] 值得注意的是，如Wnt配体、GSK-3β抑制剂和DKK1拮抗剂等小分子已显示出增强神经发生和提供神经保护的能力。[41], [42]
本文批判性地探讨了Wnt/β-连环蛋白信号通路的小分子激活剂，重点关注其在神经退行性疾病中的机制和治疗相关性。虽然先前的文献研究了单克隆抗体和miRNA在骨疾病中的应用[43], [44], [45], [46], [47]，以及多种综述讨论了Wnt信号通路的抑制剂在各种背景下的作用[49], [50], [51], [52], [53], [54]，但在专门为神经学应用设计的小分子激活剂方面仍存在重要空白。尽管有少数研究讨论了Wnt调节剂在癌症、骨质疏松症、皮肤病、衰老和神经退行性疾病等不同疾病中的相关性[5], [38], [55], [56], [57], [58]，但它们在神经退行性疾病中的潜在治疗应用尚未得到充分探索。[5], [31], [41], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65] 本文系统地分析了Wnt靶向小分子的结构多样性、作用机制和转化挑战，为清晰起见，排除了大型生物制剂。此外，我们还讨论了Wnt激活在中枢神经系统中的致癌风险，并提出了利用其神经保护潜力的策略。
经典通路
经典的Wnt信号通路，也称为Wnt/β-连环蛋白通路，依赖于β-连环蛋白成功转运到细胞核并与TCF/LEF相互作用以转录目标基因。[38], [66], [67] 目前，在人类中已鉴定出19种Wnt配体，其中Class-1 Wnt配体（包括Wnt2、Wnt3、Wnt3a和Wnt8a）通过经典信号通路发挥作用。[68] Wnt是一种高度保守的、富含半胱氨酸的糖蛋白，其功能...
Wnt信号通路对神经发生的影响
从神经干细胞（NSCs）发育出功能完整的神经元的过程称为神经发生。[99] 神经发生始于产前发育阶段，并持续到出生后早期乃至成年。[100], [101] 在产前阶段，神经发生非常显著，随着生物体的衰老而减少。[100], [102] 值得注意的是，海马体的亚颗粒区（SGZ）和侧脑室的亚室区（SVZ）...
结论
在过去十年中，大量证据表明Wnt/β-连环蛋白通路在各种神经退行性疾病的发病机制和进展中起着核心作用。该通路调控着神经发生、突触可塑性和血脑屏障完整性等关键过程，而这些过程在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和缺血性中风等病症中受到破坏。Wnt信号通路的失调通常由GSK-3β的过度激活或DKK1和WIF1等拮抗剂的表达增加所驱动，从而导致...
作者贡献声明
沙基尔·阿哈迈德（Shakir Ahamad）： 编写——综述与编辑、原始草稿撰写、监督、软件使用、数据分析、概念构思。
帕拉梅斯瓦里·阿克辛塔拉（Parameswari Akshinthala）： 软件使用、数据分析。
法伊扎·法扎尔（Faaizah Fazal）： 原始草稿撰写、软件使用。
高塔姆·库马尔·萨（Gautam Kumar Sah）： 原始草稿撰写、软件使用。
莫巴什希尔·哈桑·汗（Mobashshir Hasan Khan）： 原始草稿撰写。
阿坎克莎·乌帕德亚（Akanksha Upadhyay）： 软件使用。
沙纳瓦兹·阿里·巴特（Shahnawaz Ali Bhat）： 监督。
莫罕德·卡米尔·侯赛因（Mohd Kamil Hussain）： 综述与编辑、原始草稿撰写、监督。
伦理批准
不适用。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本论文时，作者使用了QuillBot、ChatGPT和Grammarly来改进语言和可读性。使用这些工具和服务后，作者根据需要对内容进行了审阅和编辑，并对最终发表的内容负全责。
资助
非常感谢印度大学拨款委员会（UGC）[编号30–564/2021(BSR)]和印度医学研究委员会（ICMR）[临时]拨款[编号5/4–5/3/13/Neuro/2022-NCD-I]对沙纳瓦兹·阿里·巴特（Shahnawaz Ali Bhat）提供的财政支持。莫罕德·卡米尔·侯赛因（Mohd Kamil Hussain）也感谢北方邦科学技术委员会（CST, U.P.）提供的研究资金（项目编号：4430，信件编号CST/CHEM/D-674）。
同意参与。
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
作者衷心感谢各自机构提供的技术和行政支持。
