《Brain Research Bulletin》：Targeting IGF2BP2 Alleviates High Fat Diet Aggravated Alzheimer’s Disease by Inhibiting Ferroptosis
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为破解“高脂饮食如何加速阿尔茨海默病（AD）”难题，研究团队构建体内外模型，发现m6A读取蛋白IGF2BP2在高脂状态下显著上调，敲低该分子可恢复SLC7A11表达、抑制铁死亡（ferroptosis），改善认知与脂代谢。结果揭示“HFD-IGF2BP2-m6A-铁死亡”轴，为代谢相关AD提供新干预靶点。
高脂饮食（HFD）不仅带来肥胖和血脂异常，还被临床流行病学反复点名：吃得越油，记忆丢得越快。然而，“油”到底怎样在脑内点火，加速阿尔茨海默病（AD）的神经退行火焰，一直是悬而未决的难题。既往研究把矛头指向氧化应激、神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，却缺少一条能把“代谢失衡”与“神经元死亡”直接串起来的分子导线。最新在线发表于《Brain Research Bulletin》的一项研究，把镜头对准了一个此前在肿瘤领域风生水起、在神经退行领域却鲜少露面的角色——m6A读取蛋白IGF2BP2，发现它正是高脂火上浇油的关键“点火器”。
为回答“高脂如何加重AD”以及“谁能阻断这一过程”，Duobin Zhang等构建了Aβ脑室注射大鼠模型，并联合45%脂肪供能的HFD喂养20周；同时在SH-SY5Y细胞水平用Aβ＋棕榈酸-BSA模拟高脂神经毒性。转录组测序锁定IGF2BP2在高脂AD模型中显著上调，随后通过siRNA与AAV-shRNA双管齐下敲低该基因，系统评估认知行为、Aβ负荷、炎症、脂代谢及铁死亡指标，最终证实“靶向IGF2BP2→恢复SLC7A11→抑制铁死亡”可显著缓解高脂加重的AD样损伤。
关键技术方法：①Aβ立体定位注射Wistar大鼠建立急性AD模型；②高脂饮食喂养诱发代谢应激；③AAV-shRNA介导海马IGF2BP2敲低；④Morris水迷宫评估认知；⑤RNA-seq筛选差异基因；⑥RIP-qPCR验证IGF2BP2与SLC7A11 mRNA结合；⑦透射电镜观察线粒体超微结构；⑧比色法检测m6A整体水平及ROS、GSH、MDA、SOD等铁死亡指标。
研究结果如下：
3.1 高脂摄入加剧AD大鼠认知障碍并降低m6A水平
Morris水迷宫显示，AD大鼠逃生潜伏期延长、穿越平台次数减少，高脂喂养使损伤进一步恶化；HE及Nissl染色证实高脂加重海马神经元丢失；ELISA与WB显示Aβ、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）显著升高；整体m6A修饰水平显著下降。
3.2 高脂培养加剧AD细胞损伤并下调m6A
EdU与流式结果显示，Aβ抑制增殖、促进凋亡，高脂共处理使损伤放大；qPCR/WB证实Bax↑、Bcl-2↓；整体m6A水平再次下降。
3.3 高脂显著上调IGF2BP2表达
PCA与差异基因分析发现高脂AD组IGF2BP2mRNA与蛋白表达均显著高于AD组，提示其可能为代谢-神经退行交叉点。
3.4 体外敲低IGF2BP2缓解高脂AD损伤
siRNA沉默IGF2BP2后，细胞增殖恢复、凋亡减少；Aβ、TNF-α、IL-1β下降；整体m6A水平回升。
3.5 体内敲低IGF2BP2改善高脂AD大鼠表型
AAV-shIGF2BP2使逃生潜伏期缩短、平台穿越次数增加；血清Aβ、TG、TC及炎症因子均降低；TUNEL显示凋亡减少；WB示Bax↓、Bcl-2↑。
3.6 敲低IGF2BP2抑制铁死亡
高脂条件下SLC7A11表达下调，ROS与MDA升高，GSH与SOD降低；IGF2BP2沉默可逆转上述变化，并恢复线粒体嵴结构，其效果与铁死亡抑制剂Fer-1相当；RIP-qPCR证实IGF2BP2可直接结合SLC7A11 mRNA。
结论与讨论：
研究首次描绘“高脂饮食→IGF2BP2↑→m6A依赖抑制SLC7A11→铁死亡↑→AD加重”的完整信号轴，证实IGF2BP2是连接代谢紊乱与神经元铁死亡的关键表观转录组开关。靶向敲低IGF2BP2不仅降低Aβ与炎症，还改善血脂异常与认知功能，为合并肥胖、高脂血症等代谢危险因素的AD患者提供了兼具“降脂”与“神经保护”双重价值的新干预策略。
