乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚或对羟基乙酰苯胺）是一种广泛使用的非处方止痛药和退烧药，尽管通常被认为是安全的，但由于其对胎儿和新生儿发育的潜在影响，其在妊娠期或产后早期的使用最近引起了关注。
在正在进行的研究中，大约51%的欧盟西部女性报告在妊娠期间使用过乙酰氨基酚，表明这一问题的普遍性（Lupattelli等人，2014年）。早在2021年，一项得到91位科学家、临床医生和健康专业人士支持的共识声明就警告不要在妊娠期间使用乙酰氨基酚，因为它可能会增加某些神经发育、生殖和泌尿系统疾病的风险（Bauer等人，2021年）。Barańska等人（2023年）的一项荟萃分析涉及330550名妇女及其后代，表明产前接触乙酰氨基酚与儿童哮喘和喘息的发生有显著关联。
子宫内接触乙酰氨基酚还可能对个体的后期生活产生其他健康和社会后果。有证据表明，在胎儿发育期间接触该药物的后代会出现行为和运动变化。多项研究表明，妊娠期间使用乙酰氨基酚与后代出现多种神经发育结果之间存在显著关联，包括自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、孤立性言语障碍、注意力和执行功能缺陷、沟通和行为问题以及心理运动发育问题。人类研究还报告称，产前接触乙酰氨基酚与儿童智商（IQ）较低有关（Liew等人，2016年）。还报告了语言障碍和其他行为障碍，如对立违抗行为（Avella-Garcia等人，2016年；Bauer等人，2021年；Gustavson等人，2021年）。重要的是，长期使用、较高剂量和更频繁的接触与上述神经发育结果有更明显的关系（Khan等人，2022年）。脐带生物标志物表明，胎儿接触乙酰氨基酚的剂量与儿童时期患ADHD和自闭症谱系障碍的风险增加有关（Ji等人，2020年）。
产前和产后早期接触乙酰氨基酚与神经发育改变有关，这可能是通过多种机制实现的。该药物代谢成活性中间体，如N-乙酰-p-苯醌亚胺（NAPQI），这些中间体可诱导氧化应激，破坏线粒体功能，并调节发育中大脑的单胺能神经传递，可能干扰神经元增殖、分化和突触生成等关键过程（Bührer等人，2021年）。乙酰氨基酚的代谢过程，包括葡萄糖醛酸化（通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）和磺酸转移酶（SULTs）以及细胞色素P450（CYP）途径的氧化，会随着发育阶段的不同而变化，并可能受到性激素的影响（Cohen等人，2018年）。
这表明，胎儿和新生儿大脑接触乙酰氨基酚的活性代谢物可能具有性别依赖性，酶表达和激素调节的差异可能影响药物的药代动力学，从而导致雄性和雌性后代出现不同的神经行为结果（Alemany等人，2021年）。观察到，乙酰氨基酚对ADHD和边缘性或临床自闭症谱系障碍的影响在雄性和雌性后代中可能存在差异，雄性后代的症状可能更严重（Alemany等人，2021年）。
这些性别依赖性效应的机制尚未完全明了，但可能涉及雄性中雄激素驱动的男性化过程的干扰。具体来说，产前接触乙酰氨基酚可能会干扰睾酮和前列腺素的信号传导，这两者对正常的男性大脑发育和后期行为至关重要（Hay-Schmidt等人，2017年）。
动物研究进一步表明，围产期接触乙酰氨基酚会导致大脑行为改变和氧化应激标志物的变化，这些变化通常具有性别特异性，雄性和雌性表现出不同的敏感性（Rigobello等人，2021年）。这些代谢、氧化和神经化学机制为理解观察到的性别依赖性效应提供了生物学框架，强调了激素、酶活性和单胺能系统成熟度在调节大脑对乙酰氨基酚敏感性方面的作用。
这些观察结果与其他年龄组的研究结果一致。在成人中，推荐剂量下的乙酰氨基酚通常被认为是安全的，但新的证据表明，其疗效和风险特征在男性和女性之间可能存在差异。人类观察显示，女性的乙酰氨基酚半衰期比男性短，表明女性可能更快地代谢乙酰氨基酚（Wójcicki等人，1979年）。另一项研究发现，分娩时女性的乙酰氨基酚葡萄糖醛酸酯清除率显著高于未使用口服避孕药的健康志愿者（Allegaert等人，2015年）。这些结果表明，激素状态可能会影响乙酰氨基酚的代谢（Tukur等人，2021年）。Court等人（2017年）的描述了乙酰氨基酚的性别依赖性效应。作者认为，乙酰氨基酚的药代动力学存在性别相关差异，包括女性中的代谢物与乙酰氨基酚AUC（曲线下面积）比率较低。这表明该药物在男性和女性之间的代谢可能不同。
多项研究表明，女性可能比男性更强烈地感受到乙酰氨基酚的镇痛效果，但同时，女性可能更容易受到乙酰氨基酚相关不良反应的影响，尤其是肝毒性。除了疗效差异外，研究还表明，女性更容易发生乙酰氨基酚引起的急性肝损伤和急性肝衰竭（Rubin等人，2018年；Farkouh等人，2020年）。长期或过量使用乙酰氨基酚后的肝损伤可能与肝脏酶活性和代谢途径的性别差异有关（Raheja等人，1983年；Aljohmani和Yildiz，2025年）。
这种差异可能归因于激素的影响，特别是雌激素，它可以调节疼痛敏感性和肝脏药物代谢（Amandusson和Blomqvist，2013年）。雌激素已被证明可以调节参与乙酰氨基酚代谢的关键肝脏酶，包括UGTs、SULTs和细胞色素P450酶（CYP2E1、CYP3A4），并影响谷胱甘肽水平，从而影响解毒途径和有毒代谢物NAPQI的形成，最终影响女性的药物药代动力学和药效学（Beleyn等人，2014年）。这些综合效应可能导致乙酰氨基酚毒性的性别依赖性差异，因为更高的疼痛敏感性可能导致更高的摄入量和更多的活性代谢物暴露。一些流行病学研究表明，疼痛敏感性较高的个体可能更频繁地自行服用止痛药（Samuelsen等人，2017年）。此外，女性的体脂率相对于肌肉质量较高，这可能改变脂溶性药物（如乙酰氨基酚）的分布，从而导致药物反应的差异（Comstock等人，2025年）。
由于动物模型可以揭示妊娠期和产后使用药物对发育的影响，本研究探讨了早期乙酰氨基酚暴露对大鼠行为和神经传递的性别特异性效应。尽管产前乙酰氨基酚暴露已有很多研究，但早期乙酰氨基酚使用对后代单胺水平、学习和关联过程的性别特异性效应仍不清楚。鉴于这些发现，研究早期乙酰氨基酚使用对动物运动技能和认知的性别特异性效应是合理的。本研究填补了神经药理学研究中关于产前和产后早期接触乙酰氨基酚后果的性别差异的空白。我们的发现有助于发展性别特异性的神经药理学，并可能为了解与常用药物相关的神经行为障碍的原因提供见解。
