综述：海狮作为自然模型，用于研究子宫内接触多米酸后发育过程的演变

《Harmful Algae》：Sea lions as a natural model for charting the developmental course following in utero exposure to domoic acid

海狮作为天然模型研究母体短裸甲藻毒素暴露对神经发育的影响，通过脑MRI追踪长期发育变化，提出纵向研究方案填补现有空白。

　　

Peter F. Cook | Colleen Reichmuth | Megan E. Moriarty | Alissa C. Deming | Vanessa Fravel Hoard | Cara Field | Frances Gulland

佛罗里达州萨拉索塔新学院海洋哺乳动物科学系（Marine Mammal Science, New College Florida, Sarasota, FL 34234）及海洋科学研究所（Institute of Marine Sciences）

摘要

在东太平洋沿岸，产生软骨藻酸（domoic acid）的藻类水华的规模、频率和持续时间都在增加，导致海洋哺乳动物频繁且持续地接触到这种毒素。由于海洋哺乳动物的妊娠期较长，大量动物在子宫内就接触到了这种兴奋性毒素，可能会对其发育产生长期影响。特别是在加利福尼亚海狮身上，越来越多的证据表明软骨藻酸对它们的神经系统具有毒性作用。海狮作为易于研究的物种，有助于了解这种毒素对哺乳动物的影响。在生物医学研究中，啮齿动物模型揭示了软骨藻酸早期暴露的一些发育特征，包括青春期后出现的神经行为变化。然而，啮齿动物属于晚成性动物，其发育过程较短；而海洋哺乳动物则是早成性动物，发育速度较慢。此外，成年啮齿动物与野生海洋哺乳动物在软骨藻酸暴露后的神经行为反应存在显著差异。灵长类动物模型虽然能填补部分研究空白，但受到实际条件的限制。因此，迫切需要建立一个生态学上合理的模型，来研究长寿且早成性海洋哺乳动物在软骨藻酸暴露下的脑部发育和临床变化过程。本文以在野生动物康复设施中出生的、母亲患有软骨藻酸中毒的海狮为例，提出了一种有前景且易于研究的疾病模型，并为未来的研究提供了框架。已有数百只成年海狮参与了兽医评估和脑部及行为实验，证明了利用这些动物进行科学研究的可行性和可扩展性。我们讨论了

一项针对幼年海狮的纵向研究，该研究包括反复的临床、行为和神经生物学评估，并提倡对母亲受到软骨藻酸暴露的海狮进行群体研究。

问题概述

问题范围

在过去几十年中，由于营养物质的可用性和海洋温度等复杂且相互作用的因素，产生兴奋性毒素软骨藻酸（DA）的有害藻类水华的规模、频率和持续时间都在增加（Lefebvre等人，2025年；Anderson等人，2021年；Lewitus等人，2012年；McCabe等人，2016年）。滤食性无脊椎动物和鱼类会摄入浮游硅藻，毒素通过食物链逐渐积累。据信，顶级海洋消费者（如海鸟、海獭、鳍足类动物和鲸鱼）会受到这种毒素的影响（Krasner等人，2025年）。

软骨藻酸与大脑

虽然商业渔业中对软骨藻酸的含量进行了严格监测以保护人类健康，但这种毒素仍持续影响着整个东太平洋地区的海洋生物，包括贝类、群居鱼类、海鸟、海獭、鳍足类动物和鲸鱼。近年来，在所有这些海洋生物中都发现了软骨藻酸的毒性作用（Krasner等人，2025年）。软骨藻酸的结构类似于卡尼酸（kainic acid），是一种谷氨酸激动剂（Hampson和Manalo，1998年）。

发育影响

软骨藻酸已被证实是一种发育致畸物质，可影响动物从受精到老年的整个生命周期（Dakshinamurti等人，1993年；Costa等人，2010年；Doucette和Tasker，2016年）。然而，软骨藻酸在不同发育阶段的神经生物学效应尚未得到全面研究，尤其是在寿命较长的动物中。有研究表明，即使在低剂量下，软骨藻酸也可能对人类产生发育影响（Lefebvre和Robertson，2010年；Campbell等人，

海狮作为天然模型

海狮是研究子宫内软骨藻酸暴露长期发育效应的理想天然模型（图2）。它们拥有庞大且脑回丰富的脑部结构，寿命较长（可达30年），发育过程较长。海狮的妊娠期为240天（Melin，2002年），怀孕期间经常自然暴露于高浓度的软骨藻酸中（Brodie等人，2006年；Goldstein等人，2009年）。它们的幼崽出生时已经具备一定的生存能力，出生季节通常处于食物资源丰富的时期。

发育效应的时间进程

尽管目前对海狮及其他早成性动物的产后神经发育研究还不够充分，但根据现有证据，我们可以推测不同发育阶段的神经发育过程在哺乳动物中是相对一致的（Brenhouse和Andersen，2011年）。猴类的研究表明，与人类类似，神经突触的修剪在性成熟前会加速。

追踪神经生物学变化

当发现母亲受到软骨藻酸暴露的海狮并将其纳入长期动物学研究项目时，我们可以利用磁共振成像（MRI）技术记录它们大脑的变化。大脑的结构变化（如海马体的萎缩或颞叶的细胞死亡）可以通过高分辨率的结构成像技术进行量化。不同脑区之间的连接和白质特征也可以通过扩散张量MRI（diffusion tensor MRI）进行测量。

初步研究

2025年1月，我们的研究小组在加州大学圣克鲁兹分校的Long Marine Laboratory开始了相关初步研究，研究对象是一只在子宫内暴露于软骨藻酸的幼年海狮。这只海狮出生于2023年6月13日，其母亲是一只在拉古纳海滩被发现的患有急性软骨藻酸中毒的野生成年海狮。该幼崽在早期发育阶段看起来健康，九个月大时接受了脑部成像检查。

未来研究方向

有害藻类水华是全球日益严重的问题，尽管经过数十年的实验室研究，我们仍对不同物种在生命周期中如何受到相关毒素的影响知之甚少。通过利用自然暴露于软骨藻酸的野生幼体动物，我们可以利用机会主义神经行为模型来填补这些知识空白。虽然这些模型缺乏典型实验室研究中的精确剂量-反应控制，但

作者贡献

概念构思：PC、CR、MM、FG、CF、AD、VH

初稿撰写：PC、CR、MM

审稿与编辑：PC、CR、MM、FG、CF、AD、VH

资金支持

本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的资助。Long Marine Laboratory的部分初步研究得到了Seaver Institute和McGee Family Foundation的慷慨支持。

未引用的参考文献

Lefebvre等人，2025年

CRediT作者贡献声明

Peter F. Cook：审稿与编辑、初稿撰写、可视化设计、概念构思。 Colleen Reichmuth：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。 Megan E. Moriarty：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。 Alissa C. Deming：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。 Vanessa Fravel Hoard：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。 Cara Field：概念构思、初稿撰写、审稿与编辑。 Frances Gulland：