《Hormones and Behavior》：Sex-related differences in aggressive and emotional behavior in mice with the conditional inactivation of limbic
Npy1r
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为破解焦虑障碍常伴过度攻击的性别差异机制，意大利团队利用条件性敲除小鼠（Npy1r）锁定边缘系统Y1受体，发现雄性攻击减弱而雌性社交回避，首次揭示NPY-Y1R为精准干预攻击与社交缺陷提供新靶点。
在神经精神疾病的舞台上，焦虑与攻击像一对“危险搭档”：患者既过度恐惧又突然爆发，且男性更易出现暴力，女性则常陷社交退缩。为何同一神经环路在雌雄个体中导演出截然不同的剧本？Neuropeptide Y（NPY）系统因其强效调控情绪与攻击被寄予厚望，但Y1受体（Y1R）在边缘系统内的“性别专属指令”始终成谜。为回答这一问题，意大利帕尔玛大学Silvia Paterlini领衔的团队在《Hormones and Behavior》发表研究，利用条件性敲除策略让Npy1r在兴奋性神经元中“沉默”，系统评估雌雄小鼠的焦虑、社交与攻击表型，首次揭示NPY-Y1R信号是调控攻击与社交动机的“性别开关”。
关键技术方法：
条件性基因敲除：Npy1r与CamKII-tTA/TgLC1杂交获得Npy1r小鼠，实现边缘系统兴奋性神经元特异性缺失。
行为学矩阵：高架十字迷宫（EPM）、旷场（OF）、社交旷场（SOF）、新奇抑制摄食（NISF）、居住-入侵（RI）测试。
原位杂交：半定量检测海马CA1/CA3/DG、PVN、MeA等区Npy1r mRNA。
统计：多因素ANOVA及Mann-Whitney U检验，效应量η2与Cohen’s d。
研究结果
3.1 体重增长
仅Npy1r雄鼠自PND48起体重增长减缓，雌鼠无差异，提示代谢调控具性别依赖性。
3.2 焦虑样行为
EPM：Npy1r雌雄均减少闭臂停留、增加中央区停留，且活动度下降，雌鼠更显著。
OF：敲除鼠更偏好边缘区、回避中央，活动距离缩短，雌鼠表型更强。
NISF：仅雄鼠对花生摄食潜伏期缩短，显示新奇环境抑制解除，提示冲动/奖赏敏感性增高而非焦虑降低。
3.3 社交行为（SOF）
T2阶段Npy1r雌鼠显著回避社交区、偏好“逃避区”，社交偏好指数下降；雄鼠未见社交差异，表明雌性社交动机更易因Y1R缺失受损。
3.4 攻击行为（RI）
雄鼠：Npy1r攻击潜伏期延长、攻击次数减少，40%个体被低攻击BALB/c对手击败，攻击时间缩短、防御时间增加，自我理毛增加。
雌鼠：无咬伤攻击，仅出现短暂“ agonistic bout”，基因型间无差异，提示Y1R调控攻击呈雄性特异。
3.5 Npy1r mRNA
Npy1r雌雄在海马CA1/CA3/DG均显著降低；雌鼠PVN与MeA降低幅度更大，为雌性社交回避提供分子脚注。
结论与讨论
该研究首次阐明边缘系统NPY-Y1R信号在情绪-社交-攻击三维行为中的“性别开关”角色：
雄性：Y1R缺失→海马Y1R↓→攻击环路抑制→ territorial aggression减弱，同时奖赏敏感性升高，表现为“低攻击-高冲动”表型。
雌性：Y1R缺失→MeA/PVN Y1R↓→社交动机环路脱抑制→在应激性新环境中出现社交回避，而攻击行为保持 baseline。
性别差异根源可能在于雌鼠PVN保留Y1R缓冲HPA轴过度激活，而雄鼠依赖海马Y1R维持攻击优势。
意义在于：
为焦虑伴攻击、社交退缩等共病提供“环路-受体-性别”三维干预新思路；
提示临床开发Y1R调节剂需按性别分层，避免“一刀切”；
强调神经肽系统与5-HT、OT等交互是未来精准治疗方向。
