《ACS Nutrition Science》：Preclinical Evidence and Potential Mechanisms of Ellagic Acid in Animal Models of Parkinson’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
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本综述首次通过系统评价与荟萃分析整合鞣花酸（EA）在帕金森病（PD）动物模型中的临床前证据，证实EA能显著改善运动功能、保护黑质多巴胺能神经元（TH+）、降低氧化应激（如MDA）和神经炎症（如IL-1β、TNF-α）。亚组分析提示胃内给药与干预时长＞1周效果更优，并基于种间换算推算出人体等效起始剂量（252 mg/天）。研究为EA作为神经保护天然化合物的临床转化提供了重要理论依据。
引言
帕金森病（Parkinson's Disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，以黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元进行性丢失和路易体（Lewy Bodies）形成为主要病理特征。全球PD患病率持续攀升，预计2040年患者将超1200万。现有药物治疗以缓解症状为主，但长期使用易引发恶心、精神异常等副作用。天然多酚类化合物因兼具抗氧化、抗炎和神经保护活性，成为PD治疗研究的热点。鞣花酸（Ellagic Acid, EA）作为一种天然存在于石榴、草莓等水果中的多酚，已被证实具有广泛的生物活性，但其在PD中的综合证据尚缺乏系统整合。
方法
本研究系统检索了PubMed、Embase等6个数据库中截至2025年2月的文献，最终纳入13项符合标准的动物实验。采用随机效应模型或固定效应模型进行荟萃分析，通过标准化均数差（Standardized Mean Difference, SMD）评估EA对行为学、神经元数量、氧化应激及神经炎症指标的影响。异质性采用I2统计量判断，并通过亚组分析探讨动物模型、给药途径、剂量和干预时长对结果的影响。
结果
行为学功能改善
EA显著延长PD动物在旋转棒测试（Rotarod test）中的跌落潜伏期（SMD=2.65, P<0.0001），并减少阿扑吗啡诱导的旋转次数（SMD=-2.33, P<0.0001）。在步长测试（Stride length test）中，EA能增加步长（SMD=5.51, P=0.0139），但对旷场测试（Open field test）中的总运动距离无显著影响。
多巴胺能神经元保护
EA干预显著增加SNpc区酪氨酸羟化酶阳性（TH+）神经元数量（SMD=2.87, P<0.0001），提示其对多巴胺能神经元具有直接保护作用。
氧化应激调控
EA显著降低脂质过氧化标志物丙二醛（Malondialdehyde, MDA）水平（SMD=-1.09, P<0.0001），提升过氧化氢酶（Catalase, CAT）活性（SMD=3.99, P<0.0001），但对超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）和谷胱甘肽（Glutathione, GSH）的影响未达统计学显著性。
神经炎症抑制
EA能降低促炎因子白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）水平（SMD分别为-2.91和-2.62, P均<0.0001），并减少小胶质细胞标志物Iba-1+和星形胶质细胞标志物GFAP+细胞数量（SMD分别为-2.36和-1.23, P<0.05）。
机制拓展
EA还通过抑制caspase-3和RIPK3表达减少细胞凋亡，降低α-突触核蛋白（α-synuclein）三聚体积累，并可能通过Nrf2信号通路增强抗氧化防御。
亚组分析
胃内给药（intragastric）和干预时长超过1周的策略在改善旋转行为（Apomorphine-induced rotations）和提升SOD活性方面效果更优（P<0.05），提示EA的神经保护作用可能与其经肠道微生物代谢为高生物利用度的尿石素（Urolithins）有关。
临床转化剂量推算
基于大鼠亚慢性毒性数据，通过体表面积换算得出人体等效起始剂量为252 mg/天（按60 kg成人计算），为未来I期临床试验提供剂量参考。
讨论与局限性
本研究首次系统评估EA在多种PD动物模型（MPTP、6-OHDA、鱼藤酮和LPS）中的综合效应，证实其通过多靶点机制发挥神经保护作用。然而，纳入研究均使用雄性动物，限制结果外推性；部分指标存在发表偏倚；异质性来源需进一步探索。未来需结合雌性动物模型和更接近人类病理的α-突触核蛋白模型深化机制研究。
结论
EA通过协同调控氧化应激、神经炎症、细胞凋亡和蛋白质聚集等多条通路，在PD动物模型中展现出明确的神经保护潜力。研究为EA作为天然多酚类候选药物的临床开发提供了坚实的 preclinical 证据链。
