《Journal of Chemical Information and Modeling》：Combined Modeling Approaches for Assessing Sodium-Iodide Symporter Inhibition
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本文创新性地结合分子对接与机器学习(ML)方法，构建了钠-碘同向转运体(NIS)抑制预测模型。通过整合结构信息与化学特征，显著提升了预测性能(ROC AUC=0.77)，为识别导致甲状腺激素紊乱和发育神经毒性(DNT)的环境化学品提供了新途径。该方法可集成到下一代风险评估(NGRA)框架中，支持动物实验替代的毒性筛查。
数据准备与工作流程
研究采用Wang等通过放射性碘摄取(RAIU)实验筛选的约1800种环境化学品数据集。化合物经标准化处理后得到1412个化合物用于建模，其中非细胞毒性活性化合物(HIT2)112个，细胞毒性活性化合物(HIT1)288个，其余为无活性化合物。分子对接和机器学习模型独立开发后通过共识评分框架整合。
分子对接研究
使用Chakrabarti等通过分子动力学(MD)模拟获得的16个NIS构象进行对接。选择结合口袋为碘离子和钠离子结合位点，该区域具有部分正电性表面电位和疏水性特征。对接结果显示，当将细胞毒性活性化合物视为活性时获得最佳区分效果(ROC AUC=0.70)，提示部分细胞毒性化合物可能通过特异性结合抑制NIS。
机器学习建模
采用随机森林(RF)、支持向量机(SVM)和极端梯度提升(XGB)算法，使用扩展连通性指纹(ECFP4)和连续数据驱动描述符(CDDD)进行建模。为解决类别不平衡问题(活性:非活性≈1:12.5)，采用欠采样策略结合9折交叉验证。CDDD描述符模型表现优于ECFP4，其中RF模型在测试集上达到平衡精度(BA)0.69。
共识评分策略
将对接分数与ML预测的活性投票数进行归一化后求和，显著提升了分类性能。最佳组合为对接分数与RF模型投票数，在测试集上获得ROC AUC 0.77、马修斯相关系数(MCC)0.32和BA 0.78。该共识模型灵敏度高达0.81，适合毒理学筛查中优先识别潜在活性化合物。
细胞毒性化合物分类应用
对288个细胞毒性活性化合物的预测显示，75%被分类为潜在NIS抑制剂。通过化学空间分析和最近邻比较，发现预测化合物与训练数据具有中等结构相似性(平均Tanimoto相似度0.47)，且疏水性化合物更易被预测为活性，与NIS结合口袋的疏水特性一致。
外部验证与适用性域评估
在ChEMBL外部测试集上，对接方法表现优于共识模型，特别是在化学空间稀疏区域。这表明对接作为数据无关方法，对ML模型适用性域外的化合物仍具有预测能力，突出了多方法整合的价值。
案例分析与机制阐释
以C.I. Solvent Yellow 14为例，其与最近邻C.I. Acid Orange 7结构差异仅为对位磺酸基团，但对接显示前者能形成额外π-π相互作用，获得更优结合分数。对唑类化合物的分析发现，邻位氯取代和较高脂溶性(logP>3.5)与活性相关，符合结合口袋的疏水特性。
研究意义与展望
本研究首次将结构为基础的对接方法与配体为基础的ML模型结合用于NIS抑制预测，为识别甲状腺激素干扰物提供了新策略。该方法可作为不良结局通路(AOP)网络中分子起始事件(MIE)的筛查工具，集成到欧洲ASPA风险评估框架中，推动动物实验替代的下一代风险评估发展。未来需结合体外实验验证，并扩展至其他DNT相关MIE的建模。
