《CIN: Computers, Informatics, Nursing》：Association of Circadian Rhythms With the Risk of Chronic Liver Disease: Findings From a Large Prospective Study
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本文通过分析9.4万人的加速度计数据，首次揭示昼夜节律相对振幅（RA）与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）、肝硬化及肝细胞癌风险存在非线性剂量反应关系，并证实RA降低与肝脏脂肪含量（PDFF）和纤维炎症（cT1）显著相关。研究进一步发现遗传风险（如PNPLA3、GCKR等位点）与昼夜节律紊乱对肝病风险存在交互作用，为通过调节生物钟干预肝病提供了人群证据。
研究背景
慢性肝病（CLD）是全球健康重大负担，其中代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患病率高达32%，且缺乏有效治疗手段。肝脏作为昼夜节律调控的核心器官，其生物钟基因参与脂质代谢、氧化应激等关键过程，但昼夜节律紊乱与CLD的流行病学关联尚不明确。
研究方法
本研究纳入英国生物样本库中94,006名完成7日腕戴加速度计监测的参与者，通过非参数方法计算相对振幅（RA），即最活跃10小时（M10）与最不活跃5小时（L5）活动量差异的标准化指标。RA最低四分位（Q1）定义为节律异常。主要结局包括MASLD、肝硬化和肝细胞癌的发病率，并通过磁共振成像（MRI）量化肝脏质子密度脂肪分数（PDFF）和铁校正T1值（cT1）评估肝脂肪变性与纤维化。采用Cox回归和限制性立方样条分析RA与肝病的剂量反应关系，并探讨多基因风险评分（PRS）与昼夜节律的交互作用。
主要发现
- 1.
前瞻性关联：中位随访9.8年间，节律异常组（RA-Q1）发生MASLD、肝硬化和肝细胞癌的风险分别增加54%（HR=1.54）、79%（HR=1.79）和65%（HR=1.65）。限制性立方样条显示RA与MASLD、肝硬化风险呈非线性负相关（P<0.001），即RA升至0.9以上时保护效应显著增强。
- 2.
基因-节律交互：高遗传风险合并节律异常者肝病风险激增，MASLD、肝硬化和肝细胞癌的HR分别达3.45、5.41和17.06。单基因分析发现TM6SF2、MBOAT7和GCKR变异可修饰RA与肝病的关联。
- 3.
肝脏影像学证据：横断面分析中，RA与PDFF（β=0.10）和cT1（β=8.35）均呈负相关，且RA>0.9时肝脏脂肪和炎症指标显著下降（P<0.001），提示昼夜节律稳定可能通过减少肝内脂质沉积和纤维化炎症降低CLD风险。
结论与意义
本研究首次在大规模人群中证实昼夜节律紊乱是CLD的独立危险因素，其作用强度与遗传背景交互叠加。机制上，RA降低可能通过促进肝脂肪积累和炎症反应驱动MASLD向终末期肝病进展。结果提示维持规律作息或成为肝病预防的新靶点，尤其对携带易感基因的高危人群具有重要干预价值。
