综述：用于肝细胞癌精准治疗的纳米酶

《Materials Today Bio》：Nanozyme for Precision Treatment of Hepatocellular Carcinoma

这篇综述系统阐述了纳米酶在肝细胞癌（HCC）精准治疗中的前沿进展。文章聚焦于纳米酶如何利用其独特的酶模拟催化活性，靶向并重塑肝癌独特的肿瘤微环境（TME），通过催化疗法（CDT）、免疫调节、光热疗法（PTT）及其协同组合策略，克服传统治疗面临的耐药性、高复发和免疫抑制等挑战，为开发下一代HCC精准治疗策略提供了深刻见解。

　　

1. 引言

肝细胞癌（HCC）是一种全球性的重大健康挑战，其治疗因肿瘤的高度异质性、易复发和普遍存在的治疗耐药性而面临巨大困难。尽管治疗手段不断进步，但对于中晚期患者，预后仍然很差。纳米酶，这类具有内在酶样催化活性的纳米材料，作为一种变革性范式应运而生。与作为被动载体的传统纳米药物不同，纳米酶本身即是活性治疗剂。其治疗潜力基于对肿瘤微环境（TME）的催化调控，能够实现局部活性氧（ROS）生成、诱导调节性细胞死亡以及重塑免疫抑制性TME。

2. 肝细胞癌的分子发病机制

2.1. 肝癌发生的病理生理学

HCC通常发生在慢性肝损伤和持续炎症的背景下，其TME特征为持续的氧化应激、代谢失调、缺氧和免疫耐受。这些病理特征，如氧化还原失衡、缺氧以及金属代谢紊乱，为金属基纳米酶系统提供了可被利用的生化条件。

2.2. 驱动HCC进展的遗传和表观遗传改变

HCC在分子水平上与反复出现的遗传和表观遗传改变相关。然而，与靶向特定信号节点的抑制剂不同，纳米酶策略主要利用这些改变的下游后果，包括氧化应激易感性、代谢压力和微环境异质性。

2.3. 核心信号通路的失调与网络重建

HCC中积累的遗传和表观遗传改变最终汇聚于有限的核心信号程序，如Wnt/β-连环蛋白、PI3K/AKT/mTOR等通路，形成高度互联的调控网络。这些网络的持续激活与代谢重编程、氧化还原适应和微环境应激耐受紧密耦合。

2.4. 肿瘤微环境重塑与代谢重编程

HCC的恶性行为不仅源于其内在改变，还与其和TME的动态相互作用密切相关。活化的肝星状细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞共同塑造了免疫抑制性TME。同时，HCC细胞经历深刻的代谢重编程，如“瓦博格效应”（Warburg effect）和“谷氨酰胺成瘾”，以满足其快速增殖的需求。

3. HCC的临床治疗策略与挑战

HCC的临床管理极具挑战性。根据巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC），治疗策略包括早期患者的根治性治疗（如手术切除、肝移植、局部消融）、中期患者的局部治疗（如经动脉化疗栓塞术TACE）以及晚期患者的系统治疗（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs和免疫检查点抑制剂ICIs）。然而，当前疗法仍面临高复发率、治疗耐药以及肝功能受损限制治疗强度等核心挑战。

4. 基于纳米酶的HCC治疗

4.1. 催化疗法

催化疗法是纳米酶最基础的应用，直接利用其内在的酶模拟活性诱导肿瘤细胞死亡。其核心是化学动力学疗法（CDT），即纳米酶在酸性TME中催化内源性过氧化氢（H₂O₂）生成高毒性的羟基自由基（·OH），引发氧化损伤和铁死亡。例如，具有过氧化物酶样（POD-like）活性的铁基或铜基纳米酶可通过芬顿或类芬顿反应实现这一过程。为了增强疗效，更先进的策略涉及具有过氧化氢酶样（CAT-like）或超氧化物歧化酶样（SOD-like）活性的纳米酶，以调节TME的氧化还原状态。例如，一项研究开发了超小型Bi₂Sn₂O₇纳米酶，在超声辐照下可同时产生活性氧并消耗谷胱甘肽（GSH），从而诱导PANoptosis（一种整合了细胞凋亡、焦亡和坏死性凋亡的炎症性程序性细胞死亡），在荷瘤小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤效果。

4.2. 纳米酶增强的免疫治疗

HCC深度的免疫抑制微环境是有效抗肿瘤免疫的主要障碍。纳米酶可作为有效的免疫调节剂，将“冷”肿瘤转化为免疫应答的“热”状态。其作用是多方面的：催化疗法产生的ROS可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活树突状细胞并启动细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答；具有CAT样活性的纳米酶可通过分解H₂O₂产生氧气来缓解缺氧，从而抑制免疫抑制细胞功能并增强CTL的浸润和效应功能。例如，有研究构建了负载siRNA的仿生纳米酶平台，通过阻断PD-1/PD-L1通路和基因沉默，协同增强抗肿瘤免疫，在原位HCC小鼠模型中显著增加了CD8⁺T细胞浸润并延长了生存期。另一项研究利用咖啡来源的碳量子点纳米酶通过诱导铁死亡来激活免疫反应，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

4.3. 基于纳米酶的光热疗法

光热疗法（PTT）利用光热剂将近红外光转化为局部高热以消融肿瘤。许多纳米酶平台本身具有强近红外吸收能力，可同时作为催化疗法和PTT的双功能制剂。这种整合产生了强大的协同效应：局部热疗不仅直接损伤癌细胞，还能显著加速纳米酶的催化反应速率，导致ROS爆发式生成；反之，催化疗法产生的ROS可通过抑制热休克蛋白（HSPs）表达来降低癌细胞的耐热性，从而增强PTT疗效。例如，有研究设计了一种复合纳米平台，在近红外激光照射下可实现高效光热转换，同时触发铜铁离子释放，协同催化类芬顿反应并消耗GSH，从而同时激活铁死亡和铜死亡，在体外和体内模型中均显示出强大的抗HCC效果。

4.4. 联合治疗平台

针对HCC的复杂性、异质性和适应性耐药，通常需要能同时靶向不同致癌通路的多管齐下的策略。纳米酶是构建此类集成联合疗法的极佳平台。其大比表面积和可调表面化学允许共负载各种治疗剂，如化疗药物、靶向抑制剂、光敏剂或siRNA，实现多种治疗模式的协调和时空控制。例如，一项研究开发了负载索拉非尼和阿柏西普的纳米酶工程化金属有机框架平台，通过纳米酶催化的级联反应和药物协同，在微波辐照下实现了ROS增强和抗血管生成的双重效应，在患者来源异种移植模型中获得100%的肿瘤抑制率。另一项研究将光热MoS₂纳米酶和富含叶绿素的小球藻共嵌入水凝胶中，整合了PDT、PTT和免疫激活，同时利用MoS₂的SOD/CAT样活性清除过量ROS以减轻肝损伤，实现了“肿瘤消融-肝脏修复”的一体化治疗模式。

5. 临床转化的挑战与未来展望

尽管纳米酶在临床前研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临一系列挑战。首要问题是生物相容性和长期安全性，特别是在慢性肝病背景下，纳米酶在肝脏的长期蓄积可能带来肝毒性风险。其次，体内行为存在不确定性，HCC致密的纤维化间质构成物理屏障，限制纳米酶渗透，且其催化疗效依赖于TME中底物浓度，存在变数。大规模生产和监管科学也是难题，确保纳米酶批次间一致性（如催化活性位点）的规模化生产极具挑战，其作为“药物-器械-生物制品”组合产品的属性也使监管路径复杂。最后，临床前模型与人类病理学之间存在鸿沟，常用的免疫缺陷小鼠模型无法完全模拟人HCC复杂的免疫微环境和病理背景。

未来发展方向在于集成化、精准化和临床转化。需要开发更智能、可生物降解的纳米酶；利用基因工程小鼠模型、患者来源异种移植模型等更接近临床的模型进行验证；将安全性、可制造性融入材料设计之初；并探索纳米酶作为辅助剂与靶向治疗、放疗、个性化免疫治疗等相结合的理性联合策略。

6. 结论

纳米酶代表HCC精准纳米医学的一个前景广阔的新前沿。其作为催化剂和治疗剂的双重角色，为靶向这种恶性肿瘤的复杂生物学引入了新范式。尽管临床转化障碍巨大，但通过材料科学家、癌症生物学家、免疫学家和临床医生之间的持续跨学科合作，纳米酶的变革性潜力有望完全实现，为全球HCC患者带来新希望。