综述：血清素与肠道微生物组：通路、功能及健康意义

《The Microbe》：Serotonin and the Gut Microbiome: Pathways, Functions, and Health Implications

本文系统阐述了肠道微生物组通过直接合成、代谢物调节和免疫信号等多重通路影响血清素（5-HT）生物合成的机制，揭示了菌群-肠-脑轴在神经、代谢及免疫疾病中的关键作用，为靶向微生态干预5-HT相关疾病提供了新视角。

　　

血清素与肠道微生物组的相互作用网络

血清素（5-HT）作为一种在进化上保守的分子，在宿主体内发挥多方面的生理作用。尽管宿主多个器官可直接合成5-HT，但其活性和分泌通过直接和间接通路与肠道微生物组密切相关。肠道微生物组在整个生命周期中显著影响5-HT的生物合成，其波动与5-HT水平的平行变化相一致。肠道菌群失调与5-HT能功能障碍相关，并导致多种健康问题。益生元和益生菌已显示出调节这些效应并改善相关健康问题的潜力。

胃肠道中的5-HT能系统基础

5-HT能系统通常被视为一个单一实体，但实际上由多个子系统组成，这些子系统存在于许多器官中，具有相似的生物合成和降解途径，并调节一组共同的受体。5-HT的合成始于L-色氨酸通过色氨酸羟化酶（TPH）代谢为5-羟色氨酸（5-HTP）。TPH存在两种亚型：TPH1存在于外周细胞，TPH2主要存在于中枢神经系统，但一些外周细胞（如肌间神经元）也利用TPH2。随后，5-HTP通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧生成5-HT。

在胃肠道中，肠嗜铬（EC）细胞仅占肠道上皮细胞的约1%，却是外周5-HT的主要生产者，占体内循环5-HT的90%和肠道释放5-HT的95%，而肠道神经元和其他细胞类型产生剩余的5%。5-HT的作用主要由其与质膜上受体的相互作用所支配。至今，在人类中已鉴定出14种不同的5-HT受体（5-HTR）亚型，根据其相应的结构、药理学和信号转导特性分为七个家族（HTR1-HTR7）。

5-HT的多功能神经传递作用

5-HT因其在中枢和周围5-HT能系统中调节多种生理和行为过程的多方面作用而成为深入研究的热点。5-HT能神经传递通过不同的受体亚型实现，此外，不依赖于受体的信号传导可能诱导持久效应。中枢5-HT能神经传递支配情绪记忆、面部情绪识别、注意偏差、决策和功能失调的态度。在边缘系统的某些区域，5-HT信号以旁分泌方式传递。5-HT也可以作为自分泌神经递质，诱导松果体分泌褪黑素。

在周围系统中，内在和外在传入神经元以旁分泌方式受到刺激，调节分泌和蠕动反射，并通过控制肠道中液体和电解质的分泌来维持胃肠道稳态。5-HT能系统的紊乱与多种胃肠道疾病有关，包括肠易激综合征、炎症性肠病、乳糜泻和结直肠癌。

5-HT的生物合成途径

5-HT生物合成途径的关键初始步骤是利用色氨酸，色氨酸主要通过饮食获取，由TPH催化。尽管哺乳动物不能直接合成色氨酸，但研究表明一些肠道微生物居民可以轻松合成色氨酸。大约10-20%的血浆色氨酸以游离形式存在，循环色氨酸通常与白蛋白结合。大部分吸收的总色氨酸通过肝脏中的犬尿氨酸途径被氧化。色氨酸也可以通过L-氨基酸氧化酶被分解代谢，产生吲哚-3-丙酮酸。

由于5-HT的合成依赖于色氨酸的存在，因此5-HT的合成取决于色氨酸的可用性。犬尿氨酸代谢的增加可以通过剥夺TPH的底物来改变5-HT水平。促炎细胞因子进一步诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的激活，有利于犬尿氨酸代谢，从而减少用于5-HT代谢途径的色氨酸。几种辅因子参与色氨酸的分解及其后续5-HT的代谢过程。

肠道微生物组在5-HT生物合成中的作用

直接途径

几种栖息在肠道中的细菌物种拥有通过从头生物合成途径合成色氨酸的遗传能力。一个这样的途径是莽草酸途径。虽然通过饮食摄入的大部分色氨酸氨基酸被宿主消化和代谢，但一些色氨酸仍然可以到达大肠并被肠道微生物利用，产生几种代谢物，并限制宿主对色氨酸的利用。

最近具有里程碑意义的研究表明，某些细菌物种可以合成5-HT。例如，从新生小鼠和健康人类婴儿分离的肠道细菌直接分泌5-HT，分别主要由鸡肠球菌和克雷伯菌完成。同样，益生菌乳酸杆菌物种已被证明可以分泌5-HT及其代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。在酵母菌属如毕赤酵母和酿酒酵母中也检测到了5-HT的de novo合成。

间接途径：维生素和代谢物分泌

除了直接合成5-HT外，肠道细菌在调节胃肠道中5-HT的表达和释放方面发挥着重要作用。肠道微生物居民拥有合成和利用维生素B₆的卓越能力。基因组分析估计，40-65%的肠道细菌（主要属于拟杆菌属）拥有B族维生素合成途径，其中只有四种B族维生素（包括B₃、B₆、B₉和B₁₂）分泌量充足，可能被宿主利用。

肠道微生物代谢物越来越被认为对宿主5-HT合成有显著影响，一种潜在机制可能是通过微生物合成必需维生素。据信，微生物分泌的维生素B₆或PLP可能通过AADC影响EC细胞活性，而AADC依赖于PLP的可用性。虽然维生素B₆与色氨酸代谢密不可分，但色氨酸代谢物也会影响维生素B₆代谢。宿主5-HT代谢过程也需要充足的维生素B₉和B_{12的供应，肠道细菌可能通过补充宿主对这些维生素的需求来影响宿主5-HT的分泌。}

细菌发酵副产物，如短链脂肪酸（SCFAs）包括丙酸盐、丁酸盐和乙酸盐，通过刺激EC细胞5-HT分泌、上调结肠TPH-1、下调MAO-A以及激活5-HTRs来调节5-HT的生物合成。大约5%的色氨酸被肠道细菌代谢成各种吲哚衍生物，包括色胺和吲哚-3-乙酸，这些物质与宿主5-HT的合成有关。

间接途径：生物转化

外周儿茶酚胺通常与葡萄糖醛酸或硫酸结合，这是生物失活形式。因此，哺乳动物宿主依赖共生肠道微生物进行去结合过程，因为它们具有β-葡萄糖醛酸酶活性。类似地，在胃肠道中释放的结合形式的吲哚胺（如5-HT）需要肠道微生物的存在来进行葡萄糖醛酸结合5-HT的去结合。事实上，无菌小鼠表达高水平的结合5-HT，随后用无特定病原体粪便微生物群重新定植会诱导5-HT的去结合，提高游离5-HT的形式。

肠道微生物还促进初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）的二羟基化和去结合过程。这些次级胆汁酸增加结肠5-HT水平和小肠细胞中TPH-1的表达。

间接途径：免疫调节

5-HT能系统调节先天性和适应性免疫系统。某些免疫细胞，如T细胞、单核细胞/巨噬细胞和肥大细胞，产生5-HT，并可能在固有层中遇到5-HT，而血小板被认为是免疫细胞和淋巴组织中5-HT的主要来源。血小板激活和释放5-HT后，先天性免疫系统作为机体抵御病原体的第一道防线被刺激。

此外，在几种先天性免疫细胞中检测到了SERT、MAOA和TPH。这促进了抗炎作用、细胞极化、迁移、募集以及趋化因子和细胞因子的释放。另外，5-HT刺激促炎细胞因子和自然杀伤（NK）细胞，增强细胞毒性，并发挥抗病毒活性。

生命周期中的5-HT生物合成

在整个生命周期中，肠道微生物组经历巨大的转变，影响许多生理过程，包括5-HT的生物合成。产前阶段形成关键里程碑，胎儿编程决定后续的发育和健康结果。母亲健康可显著影响其轨迹，因为怀孕通常以代谢、免疫和激素功能的变化为标志。

从出生时起，微生物组成经历逐渐转变，通常以α多样性的增加和β多样性的减少为特征，厚壁菌门丰富，而放线菌门和变形菌门减少。在护理婴儿中，母乳被认为是色氨酸的主要来源，发挥抗氧化作用，并且是5-HT的主要来源。过渡到青春期和成年期的次级演替，微生物组成变得相对稳定，以厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门为主，同时保持可塑性，表现出昼夜节律和昼夜周期，并深受遗传、营养因素、抗生素使用、环境/地理、疾病获得、性激素和激素变化的影响。

在晚熟期，随着微生物组老化，α多样性降低而β多样性增加，导致与次级演替不同的核心微生物组成。百岁老人倾向于保留更多样化和有益的微生物群，在某种程度上类似于他们年轻时的微生物群，具有独特的代谢模式。百岁老人也含有显著更多的与SCFAs代谢和5-HT合成相关的产丁酸盐细菌。

健康障碍与5-HT缺乏

肠道微生物组失调与色氨酸代谢和5-HT生物合成受损有关，影响无数疾病的发展和进展，包括神经、精神、免疫和胃肠道疾病。这种复杂相互作用的一个基本要素是肠道屏障，这是一个由多种成分组成的选择性渗透结构，与肠道微生物组协同作用调节肠道稳态。

肠道稳态的破坏，连同5-HT水平和信号的改变，在患有炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和乳糜泻等疾病的患者中很明显，这些患者的肠道内壁完整性和运动性受到损害。这些患者经常经历微生物组成和色氨酸代谢的转变，有利于犬尿氨酸途径，IDO酶活性增加，犬尿氨酸水平升高。

使用营养因素进行调节

纤维和益生元

膳食纤维根据其水溶性分为可溶性和不溶性纤维，其中不溶性纤维占膳食纤维总量的大部分。不溶性纤维主要由能够抵抗哺乳动物小肠中消化酶水解的碳水化合物聚合物组成。在大肠中，微生物组启动称为微生物水解的发酵过程，产生许多对人类和啮齿动物都至关重要的生物活性代谢物。

不可消化碳水化合物被认为是肠道微生物组的主要益生元和能量来源。这些益生元物质的发酵产生短链脂肪酸（SCFAs）。最近，微生物发酵副产物SCFAs因其影响远超出胃肠道而进入循环系统而成为焦点。据估计，每天大约产生500-600 mmol的SCFAs，这高度取决于摄入的膳食纤维含量、肠道微生物组的状态和肠道通过时间。

益生菌和后生元

5-HT能功能障碍的常规治疗主要依赖SSRIs；然而，许多研究强调了其广泛使用的缺点，包括它们对肠道微生物群落的影响以及对宿主健康的后续后果。程度较小的是，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）也被用作5-HT能治疗药物，尽管由于潜在的副作用和安全问题，它们的应用受到限制。

因此，显然需要探索可以减轻与当前5-HT能药物相关副作用的替代治疗方法。关于益生菌（当摄入足够量时对宿主生物体赋予健康益处的活微生物）的多因素作用的科学证据日益增多，提高了消费者对益生菌产品和补充剂的兴趣，推动了创新产品的开发。随着与5-HT失调相关的疾病日益普遍，研究人员探索了益生菌的更多治疗应用，特别是精神益生菌，它们具有抗焦虑和抗抑郁作用。