《Microchemical Journal》：Early detection of major depressive disorder: mechanistic and diagnostic advances of DNA aptamer biosensors
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MDD诊断技术综述，探讨aptasensors在神经内分泌失衡、炎症信号及神经递质 dysregulation等生物标志物检测中的应用优势，对比传统免疫传感器与酶基传感器的稳定性、成本及检测性能差异，分析临床转化面临的挑战与未来个性化诊疗前景。
Aishwarya Arvind| Nikita| Amit Singh| Pankaj Kumar| Mahima Kaushik
纳米生物共轭化学实验室，德里大学集群创新中心，德里110007，印度
摘要
重度抑郁症（MDD）是一种多方面的精神疾病，由于其依赖于主观的临床评估，因此很难早期诊断。传统的诊断方法主要基于症状报告和访谈，这些方法往往忽略了与该疾病相关的生物学变化。越来越多的证据表明，与MDD病理生理学相关的分子和生化生物标志物可以实现更客观和定量的诊断方法。本文总结了检测MDD生物标志物的传统和新兴技术的最新进展，特别强调了基于适配体的生物传感器（aptasensors）。文章讨论了aptasensors的设计和操作原理，重点介绍了光学和电化学方法等具有高灵敏度和选择性的转换策略。文章还探讨了与MDD相关的主要生物学途径，包括神经内分泌失衡、炎症信号传导和神经递质失调，以突出目标生物标志物的临床意义。此外，还探讨了aptamer生物标志物相互作用的机制基础，阐明了分子识别事件是如何转化为可检测信号的。文章还对比评估了aptasensors与其他生物传感平台和新兴诊断技术，突出了它们在特异性、稳定性和适用于微型化及即时检测应用方面的优势。本文系统地回顾了针对MDD主要生物标志物的各种aptasensors，并根据其分析和操作参数进行了比较。最后，讨论了当前的转化挑战和临床应用的未来前景，强调了aptasensors在推进MDD诊断和个性化护理方面的潜力。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种影响个人思维、情绪、行为、睡眠和认知功能的精神健康状况。它不仅仅是感到悲伤或孤独，还会干扰个人的日常活动。处于抑郁状态的人（临床称为重度抑郁症或MDD）会经历持续的情绪、心理、身体和行为变化。由于工作与生活的平衡问题，重度抑郁症已成为当前一代人的严重问题。MDD的发病和进展涉及复杂的心理健康状况，这些状况受到多种生理、心理和环境因素的影响。世界卫生组织2023年的调查显示，全球有3.8%的人口患有抑郁症，其中成年人中占5%（男性4%，女性6%），60岁以上的人群中占5.7%。全球约有2.8亿人受到抑郁症的影响。在成年人中，女性患病的可能性是男性的50%，全球约有10%的孕妇和刚成为母亲的女性患有抑郁症。抑郁症的主要后果是自杀。自杀是15至29岁人群的第四大死亡原因。每年约有70万人因自杀而丧生（世界卫生组织2023年数据）。此外，不同国家和地区之间的抑郁症发病率存在差异，这些差异受到社会经济变量、文化规范和心理健康治疗可及性的影响。在印度，由于对心理健康的认识不足以及围绕心理健康的持续误解，加上专业护理的不足，超过4000万人患有各种精神疾病（全国心理健康调查）。由于COVID-19大流行，神经系统疾病的发病率在全球范围内上升。抑郁症患者数量的增加凸显了早期诊断MDD的迫切需求。最近的研究表明，临床访谈和自我报告是传统诊断中常用的两种评估方法[1]。但传统检测方法存在一些挑战，这些方法通常依赖于自我报告和观察，这可能会引入主观性和潜在偏见。不幸的是，神经系统疾病的显著临床异质性以及缺乏明显的生物标志物继续对准确诊断和有效治疗构成重大障碍。
为了应对这一挑战，研究人员发现了一种通过识别MDD相关生物标志物来进行检测的方法。生物标志物或生物标记物是一种指示生物状态或条件的指标，用于检测、诊断和监测正常的生物过程及对治疗的反应。生物标志物包括生长因子、神经递质、神经内分泌、代谢和炎症过程等类别[2]。这些生物标志物通过提供关于抑郁症基本分子机制的见解，支持有效的治疗和干预措施。MDD生物标志物涵盖了广泛的症状，如激素、神经化学和遗传因素。皮质醇、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等生物标志物与神经递质失衡有关[3]。抑郁症会导致激素失调，从而增加体内应激激素的浓度[4]。可以通过检测血液、唾液和尿液中的皮质醇水平来了解抑郁症患者的生理应激反应。血清素是另一种主要生物标志物，也称为5-HT[5]，存在于人体的不同部位，如大脑、肺、肾脏和胃肠道。另一种关键生物标志物多巴胺是运动、内分泌功能、奖励行为和记忆功能的重要调节剂[6]。需要检测所有这些主要生物标志物以了解个人的心理健康状况。
医学科学通过使用称为生物传感器的设备，在生物标志物检测方面取得了进展。生物传感器是一种分析工具，它结合了换能器和生物传感组件（如酶、抗体和核酸），将生物反应转化为设备可以测量的电信号。这些生物传感器在检测和测量这些生物标志物方面发挥着关键作用，提供了敏感和具体的分析平台。开发用于抑郁症生物标志物的生物传感器有望提高诊断的准确性，促进及时干预，并跟踪治疗效果[7]。为了更有效地提升生物传感技术，使用适配体作为识别元素彻底改变了精神健康系统中的检测和治疗效果。适配体是单链RNA/DNA，基于适配体的生物传感器比其他生物传感设备具有更宽的检测范围、更好的稳定性和重复使用性[8]。因此，在本文中，我们试图探讨用于各种抑郁症生物标志物的适配体传感器的最新进展，研究了利用适配体进行MDD生物标志物检测的技术，并探讨了用于诊断、疾病预测和治疗的新颖生物传感技术。
部分摘录
MDD的传统检测方法
在过去，神经系统和心理健康疾病常常被误解，并与各种迷信联系在一起，导致社会污名化，影响了患者的治疗[9]。直到近代早期，这类心理健康状况才开始被视为合法的医学问题。这一转变为医生和精神病学家参与心理健康疾病的诊断和治疗铺平了道路
MDD检测技术的最新进展
传统方法在检测MDD方面存在诸多局限性，需要更科学的方法来深入理解这一问题。最初的焦点是识别与MDD相关的特定化学物质，这些物质可以在血液、血清或尿液等生物样本中测量[15]。因此，发现某些激素的水平变化与抑郁症的严重程度相关，因此被考虑作为适配体的设计与开发
“适配体传感器”是使用适配体作为生物识别组件的生物传感器。“aptasensor”一词来源于拉丁词“aptus”，意为“适合”。适配体是单链DNA/RNA寡核苷酸[24]，[25]。最常用的适配体开发方法是指数富集法（SELEX）。在这种技术中，从具有特定目标生物标志物结合亲和力的大量随机测序适配体库中选择一个适配体MDD生物标志物的病理生理学
MDD生物标志物可能包括某些细胞、基因、翻译后修饰、酶、激素、肽、基因产物（如mRNA转录本）和代谢物[80]。如果将用于心理、神经精神和神经退行性疾病的验证生物标志物整合到临床决策支持和标准操作系统中，那么这些标志物有可能显著改变心理健康服务的提供方式。中枢神经系统（CNS）起着重要作用不同生物传感器或新兴诊断技术与MDD生物标志物检测的比较评估
生物传感技术的进步使得能够检测到与MDD相关的多种生物标志物，包括神经内分泌激素、炎症细胞因子、神经递质和遗传指标。传统的传感平台，如免疫传感器、基于酶的传感器和分子印迹聚合物（MIP）传感器为生物标志物分析奠定了基础；然而，它们的广泛临床应用往往受到稳定性、成本和重复性问题的限制[107]。针对某些主要MDD生物标志物的适配体传感器
由于出色的灵敏度、特异性和快速检测能力，适配体已成为识别与MDD相关的关键生物标志物的有价值的生物传感设备。针对这些生物分子定制的适配体传感器提供了早期、无创和实时诊断的潜力。通过使用对特定目标具有强亲和力的适配体，这些传感器将分子相互作用转化为可检测信号。这项技术在适配体在重度抑郁症（MDD）检测中的临床应用障碍和实际挑战
适配体已成为检测与重度抑郁症（MDD）相关的生物标志物的有前景的分析平台，包括神经内分泌激素（如皮质醇）、炎症细胞因子（如IL-6、TNF-α）和神经递质（如血清素和多巴胺）。它们的合成起源、高亲和力和化学稳定性以及易于功能修改的特点，使它们成为基于抗体的系统的有吸引力的替代方案，尤其是在即时检测和分散式应用中未来前景与结论
尽管在开发用于检测重度抑郁症（MDD）的适配体方面取得了显著进展，但这一领域仍处于发展阶段，具有巨大的发展潜力。未来的研究应致力于提高适配体的灵敏度、选择性和临床适用性，同时朝着实时、无创和个性化的心理健康诊断方向发展[182]。一个关键方向是扩大与MDD相关的可靠生物标志物的范围。CRediT作者贡献声明
Aishwarya Arvind：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、调查、正式分析、概念化。Nikita：撰写——审稿与编辑。Amit Singh：撰写——审稿与编辑。Pankaj Kumar：撰写——审稿与编辑。Mahima Kaushik：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、监督、软件、资源管理、项目协调、资金获取、正式分析、数据整理、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。致谢
作者感谢德里大学卓越研究所（IoE）提供的Faculty Research Proposal（FRP）资助（IoE/2024-2025/12/FRP）。我们还要感谢德里大学集群创新中心（CIC）为研究工作提供的设施和环境支持。
