《Nutrition》：Effects of The Ketogenic–Caloric Restricted Diet on Metabolic Endotoxemia and Metabolic Health in Adults with Prediabetes: A Randomized Controlled Trial
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研究探讨了12周酮饮食加热量限制（KD+CR）对肥胖合并糖尿病前期人群代谢内毒素及相关代谢指标的影响。结果显示KD+CR组血清LPS水平显著高于其他两组，IL-6显著降低，胰岛素及HOMA-IR水平下降更明显，体重和体脂减少幅度最大。该饮食改善了炎症标志物和胰岛素敏感性，但LPS升高提示长期代谢影响需进一步研究。
Aseel Jawamis|Hayder AL-Domi|Najd Al Sarayreh
约旦大学农业学院营养与食品技术系，安曼，11491，约旦
摘要
目的
研究生酮饮食加热量限制（KD+CR）对肥胖和糖尿病前期成人代谢内毒素血症及相关代谢标志物的影响。
方法
在90名肥胖和糖尿病前期成人中进行了随机对照试验。参与者被随机分为三组：（1）KD+CR组，（2）正常饮食加热量限制（ND+CR）组，（3）正常饮食无热量限制（ND）组。在基线和第12周时评估了脂多糖（LPS）、炎症生物标志物、空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR和人体测量指标。
结果
12周后，KD+CR组的血清LPS水平显著高于ND+CR组和ND组（158.6 ± 6.9 vs. 129.6 ± 6.6, 126.7 ± 7.0；p = 0.004）。KD+CR组的白细胞介素-6（IL-6）显著降低（2.4 ± 0.2 vs. 3.9 ± 0.2；p = 0.004）。KD+CR组和ND+CR组的胰岛素和HOMA-IR水平显著低于ND组（胰岛素：12.0 ± 1.1, 13.9 ± 1.0, 19.3 ± 1.1；p < 0.001）（HOMA-IR：2.9 ± 0.28, 3.2 ± 0.27, 4.7 ± 0.29；p < 0.001）。KD+CR组的体重和脂肪量减少幅度大于ND+CR组和ND组（体重：–10.5%，–3.9%，–4.5%；p < 0.001），（体脂量：–21.7%，–7.7%，–9.8%；p < 0.001）。
结论
为期12周的KD+CR饮食改善了肥胖和糖尿病前期成人的炎症标志物、胰岛素敏感性和身体组成，同时血清LPS水平显著升高，LPS–细胞因子动态也发生了变化。长期生酮饮食暴露下LPS变化的代谢后果需要在未来的研究中进一步探讨。
试验注册
该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT06911879）。
引言
糖尿病前期会显著增加患2型糖尿病和心血管疾病的风险[1]。全球有数亿人患有糖尿病前期。2021年，估计有4.64亿成人（9.1%）存在糖耐量受损（IGT），2.98亿成人（5.8%）存在空腹血糖受损（IFG）。到2045年，IGT将达到10.0%（6.38亿人），IFG将达到6.5%（4.14亿人），这表明预防的迫切性[2]。糖尿病前期是由遗传倾向、饮食行为、过度肥胖和久坐生活方式相互作用引起的[3]。新兴证据表明，肠道微生物群的改变是破坏葡萄糖代谢和代谢健康的关键机制[4]。
菌群失调会增加肠道通透性，使脂多糖（LPS）进入血液，这种情况称为代谢内毒素血症[5]。循环中的LPS水平升高会激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，并促进促炎细胞因子的释放，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）[6]。这些细胞因子主要通过诱导胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化来损害胰岛素信号传导，从而减少葡萄糖摄取并促进高血糖[7]。因此，减少LPS暴露被提出作为治疗代谢功能障碍的目标。
减肥仍然是糖尿病前期管理的关键[8]。然而，关于哪种宏量营养素组合最能改善代谢结果尚无共识[9]。生酮饮食（KD）由于低碳水化合物和高脂肪摄入量，被认为是一种有效的减肥策略。但其代谢效应仍存在争议[10]。高脂肪饮食可以通过增强肠道通透性和促进乳糜微粒介导的LPS转运来增加循环中的LPS水平[11,12]。这些机制令人担忧，因为KD的高脂肪负荷可能会在其减肥效果的同时加重代谢内毒素血症[13]。
关于KD对LPS影响的临床试验结果不一。一项为期两个月的临床试验显示，KD组患者的LPS水平有轻微下降趋势。然而，同时使用抗生素限制了对饮食特定效应的理解[14]。相反，一项为期八周的极低热量生酮饮食却增加了肥胖患者的LPS浓度[15]。这些混合结果表明，KD对LPS的影响可能取决于热量摄入、研究设计和基线代谢表型。此外，糖尿病前期还伴有糖代谢紊乱、内脏脂肪堆积和肠道屏障完整性受损。因此，其对饮食干预的反应可能与单纯肥胖不同[16,17]。
据我们所知，尚无随机对照试验研究生酮饮食加热量限制（KD+CR）对糖尿病前期成人代谢内毒素血症的综合影响。以往的研究仅限于肥胖患者，且受样本量小、持续时间短或使用抗生素等混杂因素的限制。因此，本研究的主要目的是探讨为期12周的生酮饮食加热量限制干预对肥胖糖尿病前期成人代谢内毒素血症的影响。次要目标包括研究其对炎症、血糖控制、体重和身体组成的影响。
研究设计
本研究是一项为期12周、开放标签、平行三臂的探索性随机对照试验。招募和随访工作于2025年4月至2025年8月在约旦安曼的一个营养中心进行。研究获得了约旦大学伦理委员会的批准（决定编号381/2025），符合《赫尔辛基宣言》的要求。该试验于2025年3月在ClinicalTrials.gov注册（标识符：NCT06911879）。共进行了七次随访访问。
参与者流动情况和基线特征
共有90名参与者从502名筛查对象中选出，并被随机分配到三个饮食干预组。其中72名参与者完成了12周的研究，KD+CR组24人，ND+CR组25人，ND组23人。图1展示了实验设计。图2展示了参与者分配情况和试验期间失访的原因。
基线时的人口统计、人体测量和生化特征如下
讨论
本研究表明，12周的生酮饮食加热量限制使血清LPS水平高于ND+CR组和ND组。KD+CR组的LPS水平比基线增加了约50%，几乎是其他组增加量的三倍。这表明饮食组成，尤其是高脂肪生酮饮食，在影响代谢内毒素血症方面起着作用。
据我们所知，这是第一项随机对照试验（RCT）研究
结论
根据我们的研究结果，12周的生酮饮食加热量限制后，血清LPS水平升高，IL-6显著降低，而肿瘤坏死因子-α在各组间无变化。这些发现表明，在生酮饮食加热量限制条件下，内毒素暴露与系统性炎症标志物之间存在分离，系统性炎症标志物发生了选择性调节，即TNF-α保持不变，而IL-6显著降低。
资助
作者声明他们获得了研究所需的财务支持。本研究由约旦大学科学研究部资助（资助编号2905）。资助方未参与研究设计、数据收集、分析、解释或手稿准备。
数据可用性声明
由于保密限制，去标识化的参与者数据、数据字典和统计代码不能公开，但经相应作者同意后可共享。
作者贡献声明
Aseel Jawamis：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，资源管理，方法学，调查，数据分析，数据整理，概念构思。Hayder AL-Domi：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。Najd Al Sarayreh：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢所有参与者的参与。在准备本研究过程中，作者使用了OpenAI的ChatGPT来辅助语言编辑、清晰度和格式化。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。
