【青春期甲基化时钟超前预警：墨西哥城队列揭示饮食-表观遗传-心血管代谢风险的“时间炸弹”】

《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》：Epigenetic age acceleration in adolescence: cross-sectional associations with dietary intake and prospective associations with cardiometabolic risk indicators in a Mexico City cohort

为破解“少年胖、成年病”的早发机制，作者以526名墨西哥城7-18岁青少年为样本，首次将6种epigenetic clocks与2年后9项cardiometabolic指标进行前瞻对接。结果：饮食与基线EEAA几乎无关，而Horvath、PhenoAge、GrimAge每超前1年，分别使男性BMI多增0.28 kg/m、HOMA-IR上升0.23，提示生物学年龄可作为青春期肥胖与胰岛素抵抗的“提前量尺”。论文发表于《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》，为儿童期精准预防 cardiometabolic diseases 提供可量化窗口。

　　

论文解读
“少年吃得不健康，就会老得更快、病得更早？”这句家长式的担忧，在墨西哥城526名孩子身上得到了部分验证。过去，epigenetic age acceleration（EEAA，表观遗传年龄加速）被视为成人慢病的“死亡时钟”，却没人能说清它在青春期是否已悄悄启动、能否被饮食踩下刹车，又会否提前写下未来肥胖与胰岛素抵抗的“剧本”。更麻烦的是，青春期是DNA甲基化重编程的最后窗口，饮食、激素、生长峰值交织，让传统研究难以区分“吃出来的老化”与“长出来的老化”。
为回答上述悬念，Jennifer T. Lee等人利用ELEMENT出生队列，把“吃什么”与“甲基化年龄”在基线横断面对接，再把“甲基化年龄”与两年后“ cardiometabolic 结局”前瞻锁定，首次在拉丁裔青少年中同时检验六条时钟的预警能力。

关键技术方法

1. 出生队列双时点随访：2015年基线（n=526，7-18岁）与约2年后随访（平均间隔1.98年）。
2. 116项半定量食物频率问卷（FFQ）提取三种饮食模式及五种甲基供体营养素。
3. Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip 850K芯片测外周血白细胞DNA甲基化，用minfi包质控。
4. 六条时钟计算：Horvath、Skin-Blood、PhenoAge、GrimAge、PedBE、Wu；EEAA定义为epigenetic age对chronological age回归残差。
5. 随访时采集BMI、腰围、血压、空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、TG、HDL；HOMA-IR=[空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)]/22.5。

研究结果
背景与目的
cardiometabolic disorders早发趋势明显，而EEAA可在成人中预测死亡与代谢紊乱。青春期是否已出现“饮食→EEAA→代谢损害”的链条尚缺证据。

方法
墨西哥城低收入与中等收入家庭青少年，基线测饮食与甲基化，2年后采血测代谢指标；线性回归校正性别、SES、吸烟、批次效应及免疫细胞比例，并做性别分层。

结果1 饮食与基线EEAA的横断面关联
整体未发现三种饮食模式或甲基供体营养素与任一时钟相关。性别分层后，仅：

• 男性“ Meat & starchy foods ”模式每增1分，Wu时钟超前0.096年（p=0.006，Bonferroni校正后仍显著）；
• 女性叶酸摄入每增100 μg DFE，GrimAge减速0.004年（p=0.041，校正后不显著）。
  作者指出，一周FFQ可能不足以反映长期暴露，青春期激素也可能掩盖饮食信号。

结果2 EEAA与2年后cardiometabolic指标的前瞻关联
全人群：

• Horvath、PhenoAge、GrimAge加速均与BMI、腰围增加显著正相关；
• PhenoAge、GrimAge加速与空腹胰岛素、HOMA-IR上升显著正相关；
• Skin-Blood加速与男性HDL下降相关；PedBE加速与甘油三酯在男女呈相反方向。
  Bonferroni校正后，GrimAge与BMI、腰围、胰岛素、HOMA-IR仍显著。

结果3 性别分层前瞻关联
男性：

• Horvath每超前1年，BMI+0.28 kg/m^{、腰围+0.94 cm；}
• PhenoAge每超前1年，BMI+0.22 kg/m^{、腰围+0.64 cm、胰岛素+0.95 μIU/mL、HOMA-IR+0.23；}
• 以上关联经多重校验仍显著。
  女性：仅GrimAge加速与BMI、腰围、胰岛素、HOMA-IR呈一致正相关，但效应值略低。

结论与讨论
研究首次证明，在墨西哥裔青少年中，饮食对基线EEAA的影响微弱且呈性别特异，而EEAA却可稳健预测2年后脂肪积聚与胰岛素抵抗，提示“生物学老化”在青春期已具备可量化的代谢预警价值。Horvath、PhenoAge、GrimAge等时钟或可用于早期识别未来肥胖与T2DM高危个体，为school-based干预提供时间窗口。作者亦提醒，FFQ仅反映短期摄入，未来需重复测量饮食并延长随访至成年，以验证EEAA能否成为lifelong cardiometabolic risk的“起跑线”标志。