《Cancer Prevention Research》：TEAM trial study design. Schematic representation of the trial design. Elig...
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本综述系统评估了TEAM试验中二甲双胍（metformin）联合时间限制性进食（TRE）对激素受体阳性乳腺癌患者Ki67标记指数的调控作用。研究通过PP2A–GSK3?–Mcl1分子轴激活机制，证实该代谢干预方案安全性良好（无剂量限制性毒性），为肥胖相关乳腺癌的预防性治疗提供了低成本新策略。
Abstract
本研究基于肿瘤细胞在糖酵解和氧化磷酸化之间的代谢灵活性，临床前数据显示二甲双胍（氧化磷酸化抑制剂）联合空腹诱导的低血糖可激活PP2A–GSK3?–Mcl1轴并抑制肿瘤生长。TEAM试验作为一项窗口期研究，旨在评估二甲双胍联合夜间禁食对浸润性乳腺癌或导管原位癌（DCIS）增殖的影响。主要终点是癌组织Ki67治疗前后变化，共同主要终点是癌旁DCIS或高风险病变中治疗后Ki67的差异。目前已完成的安全性中期分析显示，在实验组前14例患者中未观察到剂量限制性毒性（≥3级治疗相关不良事件），大多数不良事件为低级别（1级占90.9%），无患者因毒性停药。
Introduction
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，其发病率增长与人口老龄化、肥胖及胰岛素抵抗等生活方式改变密切相关。肿瘤细胞通过代谢可塑性在微环境中切换糖酵解和氧化磷酸化供能，这种特性导致针对"瓦博格效应"的单靶点治疗易失败。临床前模型证实，二甲双胍联合空腹诱导的低血糖可激活PP2A–GSK3?–Mcl1分子轴，诱导肿瘤细胞凋亡。时间限制性进食（TRE）作为间歇性禁食的一种形式，通过延长夜间空腹时间降低胰岛素水平，可能改善胰岛素抵抗这一癌症驱动因素。
Materials and Methods
研究设计
TEAM试验是一项多中心、随机、开放标签的IIb期窗口期研究，在意大利（热那亚Galliera医院/ASL3、米兰欧洲肿瘤研究所）和美国（MD安德森癌症中心）三个肿瘤单位开展。120例≥18岁、ECOG评分≤1的激素受体阳性乳腺癌患者按1:1随机分配至实验组（每日夜间禁食≥16小时+二甲双胍缓释片+连续血糖监测）或对照组（仅连续血糖监测）。干预持续4-6周，二甲双胍采用逐步递增方案以减轻胃肠道不适。
安全性评估
将剂量限制性毒性（DLT）定义为需要永久停药的 hypoglycemic 事件或任何≥3级治疗相关不良事件。采用Kramar方法设定停止规则：前14例实验组患者中出现≥4例DLT即超出可接受范围。
Results
截至2024年11月30日，67例患者完成随机分组（实验组35例，对照组32例）。安全性分析显示实验组前14例患者平均年龄57.3岁，85.7%为浸润性乳腺癌，BMI平均28.4 kg/m2，HOMA-IR指数2.9。共记录55例不良事件（1级50例，2级5例），57.1%患者经历至少1次不良事件。与干预相关的不良事件以腹泻（28.6%）最常见，其次为头晕、恶心、疲劳等。无DLT事件发生，因此将二甲双胍递增期从7天缩短至3天。
Discussion
本研究首次在临床层面验证了代谢干预联合策略的安全性。Ki67作为乳腺癌增殖标志物，在癌旁导管原位癌（DCIS）和上皮内瘤变（IEN）中的变化可能揭示药物的预防潜力。缩短二甲双胍递增期的新方案（第1-3天750mg，第4天起1500mg）在保证安全性的同时提高治疗强度。尽管存在少数民族入组不足的局限性，但这种基于老药新用的低成本策略为肥胖相关乳腺癌的大规模预防研究奠定了基础。
Data Availability
试验数据将在研究结束后存入Cancer Data Access System（
https://cdas.cancer.gov/eppt/），通讯作者可提供数据支持。
