《Translational Research》：Peripheral PD-1? T Cell Signatures Predict Immunotherapy Response and Survival in Hepatobiliary Cancers
编辑推荐：
本研究针对肝胆恶性肿瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效预测生物标志物缺乏的临床难题，通过前瞻性队列分析发现，基线外周血CD3?PD-1?T细胞百分比、中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)和肝硬化状态可构建高精度预测模型(AUC=0.846)，且治疗后CD8?PD-1?T细胞动态变化(Post/Pre比值<0.07)与显著延长的无进展生存期相关，为个体化免疫治疗提供了非侵入性监测工具。
在肝胆恶性肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现为晚期患者带来了新的希望。然而令人困扰的是，仅部分患者能从这类价格不菲的治疗中获益，多数患者面临无效治疗和免疫相关不良反应的双重风险。当前临床依赖的PD-L1表达、肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)等预测标志物，因肿瘤异质性和组织可及性限制，其临床应用价值大打折扣。在这种背景下，寻找能够实时、无创监测治疗反应的生物标志物，成为优化肝胆癌免疫治疗策略的迫切需求。
近日发表于《Translational Research》的研究论文"Peripheral PD-1? T Cell Signatures Predict Immunotherapy Response and Survival in Hepatobiliary Cancers"为解决这一难题提供了新思路。该研究由北京协和医院肝脏外科赵海涛团队完成，创新性地将目光投向外周血中的PD-1?T细胞，系统探讨了其在预测肝胆癌免疫治疗疗效中的价值。
关键技术方法概述
研究团队前瞻性纳入99例接受ICIs治疗的晚期肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)和胆道癌(Biliary Tract Cancer, BTC)患者，随机分为训练集(n=69)和验证集(n=30)。通过多参数流式细胞术动态监测治疗前后外周血PD-1?T细胞亚群(CD3?PD-1?、CD4?PD-1?、CD8?PD-1?)变化，结合LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)回归构建预测模型，并采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型评估生物标志物与临床结局的关联。
研究结果
患者特征与队列平衡
研究纳入的99例患者中，训练集与验证集在年龄、性别、肿瘤类型(HCC与BTC比例)、HBV感染状态、肝硬化、远处转移、淋巴结转移、Child-Pugh分级及PD-1/PD-L1抑制剂使用等方面均无显著差异，确保了后续分析结果的可靠性。全队列中位年龄为61-62岁，男性占主导(75.4%)，HCC与BTC患者比例接近1:1。
基线外周T细胞特征预测免疫治疗反应和生存
疗效分析显示，应答者(Responders)的中位无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)显著长于无应答者(Non-responders)(16.4 vs. 3.5个月，p<0.001)，总生存期(Overall Survival, OS)也呈现相同趋势(未达到 vs. 10.8个月，p<0.001)。机制探索发现，应答者基线CD3?PD-1?T细胞百分比显著更高(32.75% vs. 24.53%，p<0.001)，而中性粒细胞-淋巴细胞比值(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR)和血小板-淋巴细胞比值(Platelet-to-Lymphocyte Ratio, PLR)则显著更低。LASSO回归进一步筛选出肝硬化、CD3?PD-1?T细胞百分比和NLR三个独立预测因子，构建的诺莫图(Nomogram)在训练集和验证集中的AUC分别为0.846和0.670。值得注意的是，以29.27%为临界值，高CD3?PD-1?T细胞百分比患者的中位PFS显著延长(15.7 vs. 6.1个月，p=0.015)。
治疗后T细胞特征在应答者和无应答者间存在差异
动态监测显示，PD-1抑制剂治疗组中，无应答者在首次治疗后(T1)的CD3?PD-1?、CD4?PD-1?、CD8?PD-1?T细胞及PD-1?NK细胞比例均显著高于应答者。纵向分析揭示，应答者治疗后各类PD-1?T细胞亚群显著下降，而无应答者则变化不明显。这种差异在PD-L1抑制剂治疗组中未观察到，提示两类药物作用机制可能存在差异。
治疗前后T细胞变化预测免疫治疗反应和生存
研究人员创新性地提出CD8?PD-1?T细胞计数治疗后/治疗前比值这一动态指标，发现其预测价值尤为突出。当比值低于0.07时，模型在训练集和验证集中的AUC分别达到0.744和0.944，且该阈值能将患者PFS显著区分(11.8 vs. 5.6个月，p=0.015)。
外周PD-1?T淋巴细胞在PR/CR和PD状态下差异显著
在疾病进展(Progressive Disease, PD)患者中，所有PD-1?T细胞亚群的百分比和绝对计数均显著高于疾病缓解(Partial Response/Complete Response, PR/CR)患者，进一步证实了外周PD-1?T细胞水平与治疗反应的负相关关系。
研究结论与意义
本研究系统论证了外周PD-1?T细胞特征作为肝胆癌免疫治疗疗效预测生物标志物的临床价值。基线CD3?PD-1?T细胞水平可能反映了抗原经验T细胞池的规模，这些细胞在PD-1抑制剂作用下可能被重新激活；而治疗后PD-1?T细胞的下降，则可能标志着效应T细胞向肿瘤组织的迁移和活化。这些发现为理解PD-1抑制剂的作用机制提供了新的视角。
研究的创新点在于将静态基线特征与动态监测相结合，构建了具有良好 discriminative 能力的预测模型。特别是CD8?PD-1?T细胞比值这一指标，有望在传统影像学评估之前实现治疗反应的早期预测，为临床决策提供宝贵的时间窗口。尽管研究存在样本量有限、未深入探索PD-1?T细胞功能亚群等局限性，但其提出的无创、实时免疫监测策略，为解决肝胆癌个体化免疫治疗这一临床难题提供了切实可行的路径。未来研究如能整合多组学数据和肿瘤微环境特征，将进一步提升预测精度，推动精准免疫治疗在肝胆恶性肿瘤领域的深入应用。
