《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：The Impact of Omega-3 Fatty Acids on Triglyceride Levels in Patients with Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials with Subgroup Analysis by Diabetes Status
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本综述通过Meta分析发现，ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）可显著降低非糖尿病MASLD患者的甘油三酯（TG）水平（MD: -15.78 mg/dL），但对合并2型糖尿病（T2DM）的患者无效。研究提示糖尿病状态是影响ω-3 PUFAs疗效的关键因素，为MASLD的精准治疗提供了重要依据。
摘要
背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的全球负担日益加重，亟需有效疗法。本Meta分析旨在评估ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）降低MASLD患者甘油三酯（TG）水平的疗效，并探讨糖尿病状态如何调节此效应。
目的
为解决现有不确定性，本系统评价和Meta分析评估了ω-3 PUFAs降低MASLD患者TG水平的疗效，并进行了预先设定的分析以阐明糖尿病状态的作用。
患者与方法
我们系统检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆（截至2025年9月22日）中评估ω-3 PUFAs补充剂对MASLD患者TG水平影响的随机对照试验（RCTs），并按糖尿病状态进行亚组分析。
结果
对9项研究（n=528）的汇总数据显示，补充ω-3 PUFAs与MASLD患者TG水平显著降低相关（MD: -13.81 mg/dL; 95% CI: -24.56, -3.06）；然而，相当大的异质性（I2=22.5%）表明真实效应在不同患者群体中可能不一致。亚组分析揭示了鲜明对比：在非糖尿病MASLD患者中确认了有益效应（MD: -15.78 mg/dL），但在合并2型糖尿病的患者中该效应消失（P = 0.33）。Meta回归进一步证实，研究人群中糖尿病患病率并未线性影响降TG结果（P = 0.752）。最后，干预措施对其他代谢参数如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、高密度脂蛋白（HDL）或低密度脂蛋白（LDL）无显著影响。
结论
本Meta分析表明，ω-3脂肪酸平均而言与MASLD患者TG水平降低相关，但效应不一致且受糖尿病状态影响。在糖尿病患者中的非显著效应以及宽预测区间要求谨慎解读这些发现，需要进一步研究以确定可能受益的亚组。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）年患病率的增长已成为全球公共卫生问题，其驱动因素包括生活条件改善、生活方式习惯改变以及肥胖、糖尿病和代谢综合征的广泛发生。MASLD与肥胖和糖尿病密切相关，其患病率不断上升。目前尚无批准用于治疗MASLD的药物，该疾病可能进展为肝硬化和肝细胞癌。其与2型糖尿病（T2DM）的强双向关联——每种疾病独立增加患另一种疾病的风险并加重其严重程度——进一步加剧了治疗紧迫性。
肝细胞中TG的积累源于脂质稳态破坏，是MASLD病理的基础。这些脂质并非惰性物质；通过脂毒性，它们传递细胞应激和炎症，从而驱动更严重疾病的进展。当前缺乏批准药物，加之生活方式干预的局限性，迫切需要针对这些基本过程的新治疗方法。
ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）因其靶向机制而成为MASLD治疗的有力候选者，包括通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）促进脂肪酸氧化，以及通过抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）来抑制脂肪生成。尽管其降低血清甘油三酯的疗效已获公认，但对其他代谢和肝脏参数的影响在不同研究间不一致。这种不一致性掩盖了ω-3 PUFAs的真实治疗价值，并表明存在关键效应修饰因素。
研究人群的代谢异质性，特别是关于T2DM合并症，仍是ω-3 PUFA疗法结果不一致的未探索来源。同时患有MASLD和T2DM的患者表现出更严重的疾病表型和更明显的胰岛素抵抗，这可能从根本上改变他们对PUFA干预的反应。填补这一空白对于确定糖尿病状态是否是关键效应修饰因素至关重要，从而解释文献中的不一致结果，并推动更个性化的治疗方法。
因此，我们对随机对照试验进行了系统评价和Meta分析，目标如下：1）定量综合证据，确定ω-3 PUFAs对MASLD患者TG水平的总体效应；2）进行亚组分析，比较对有和无T2DM患者的疗效；3）使用Meta回归探讨研究人群中糖尿病患者比例是否影响降TG效应的大小。本研究旨在解决现有争议，阐明糖尿病状态在影响治疗反应中的作用，并为指导ω-3 PUFAs在MASLD管理中的精准应用提供高水平证据。
方法学
文献检索
为识别所有评估ω-3脂肪酸对MASLD患者TG水平影响的RCTs，我们全面检索了四个数据库（PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science），截止至2025年9月22日。
选择与合格标准
纳入本Meta分析的研究必须符合以下PICOS标准：（1）参与者（P）：确诊为MASLD的成年患者（年龄≥18岁），对是否存在糖尿病不加限制，因为该因素将通过亚组分析进行探讨；（2）干预（I）与对照（C）：干预组接受ω-3脂肪酸补充剂（任何来源或剂量）；对照组接受安慰剂或标准护理；（3）结局（O）：必须报告干预前后血清TG水平的变化或终点值；（4）研究类型（S）：纳入随机对照试验（RCTs）。
数据提取与质量评估
研究最终选定后，启动了系统数据提取程序。两名评审员独立使用Microsoft Excel完成预测试的标准化数据收集模板。
统计分析
使用Meta分析技术对纳入研究的数据进行定量综合。对于TG水平变化的主要结局，我们计算了合并效应大小作为均数差（MD）及其95%置信区间（CI）。由于研究数量有限，未进行发表偏倚评估。使用Cochran’s Q检验（P < 0.10）和I2统计量量化统计异质性。所有Meta分析均采用随机效应模型。
为研究预先设定的假设，我们进行了Meta回归分析，以检验每项研究中糖尿病患者比例（连续协变量）是否解释了TG结局中观察到的异质性的显著部分。除了常规的随机效应Meta分析，我们还计算了95%预测区间（PIs）以估计考虑研究间异质性后未来研究的真实效应可能落入的范围。
所有主要Meta分析和Meta回归均使用R软件（v4.3.2）中的metafor包进行；这些主要发现的稳健性通过使用Review Manager（RevMan v5.4.1）进行的敏感性分析得到进一步验证。
结果
研究选择
九项研究符合纳入Meta分析的资格标准。系统检索最初获得2630条记录。去除571篇重复文献后，对2059条记录进行了标题和摘要筛选。其中1238篇因与研究主题无关被排除，另有795篇因属于不符合的出版物类型（如综述、会议摘要）被排除，剩下26篇报告需要获取全文。其中13篇报告无法获取。对其余13篇全文进行了资格评估，4篇因无法提取数据被排除，最终纳入9项研究。
研究特征
本Meta分析涵盖了2007年至2021年间发表的9项RCTs，在多个国家（如美国、中国、波兰、英国）进行。研究涉及年龄范围从13.0岁到50.73岁的队列，男性比例在29.63%到85.33%之间。样本量从34到111名参与者不等，干预持续时间从3个月到一年不等（有一个队列延长至11年）。各种ω-3配方，包括纯PUFAs和鱼油，与安慰剂进行比较。两项研究专门针对合并糖尿病的MASLD患者（糖尿病患病率100%）。所有研究均报告TG作为主要结局指标，七篇文章额外报告了ALT、HDL和LDL。
偏倚风险评估结果
对纳入研究的偏倚风险评估结果概括如下。总体而言，大多数研究（9项中的7项）表现出低偏倚风险。两项研究存在某些担忧，主要是由于随机化过程和盲法应用细节不足。
ω-3脂肪酸对MASLD患者TG的总体效应
共分析了涉及528名参与者的九项RTCs，以评估ω-3对TG浓度的影响。分析表明存在中度异质性（I2=22.5%）。根据随机效应Meta分析，ω-3脂肪酸与MASLD患者TG水平降低相关（均数差 = -13.81 mg/dL, 95%置信区间 [-24.56, -3.06]）。为此，我们计算了95%预测区间为[-35.36, 7.74] mg/dL。该区间包含零，表明ω-3脂肪酸对TG的实际效应在不同临床环境或患者群体中可能差异很大。结果范围可能从有临床意义的降低到无明显效应，甚至轻微升高。
基于糖尿病状态的探索性亚组分析
按糖尿病状态分层，ω-3的降TG效应仅限于无糖尿病患者。在非糖尿病MASLD亚组（4项研究，n=214）中，观察到显著降低（MD = -15.78 mg/dL, 95% CI: -27.25, -4.31）。相反，在糖尿病患者中（2项研究，n=97），该效应被取消，结果不显著（MD = -16.71 mg/dL, 95% CI: -50.28, 16.85; P = 0.33）。
糖尿病患者比例的Meta回归分析
为研究研究中糖尿病患者比例是否影响效应大小，我们以该比例作为协变量进行了Meta回归分析。结果显示，糖尿病患者比例与ω-3的降TG效应之间存在非线性关系（回归系数 = 15.703, 95% CI [-81.8, 113.2], P = 0.752）。这表明研究人群中糖尿病患病率无法解释ω-3疗效的异质性。该协变量解释了研究间极低比例的异质性（R2 ≈ 0%）。
ω-3对MASLD患者其他代谢指标的影响
本研究还考察了ω-3脂肪酸如何影响MASLD患者的肝酶浓度和其他脂代谢标志物。根据Meta分析结果，补充ω-3未引起ALT、HDL或LDL值的显著变化。
讨论
关键发现总结
本评价发现，虽然ω-3补充剂与整体MASLD人群TG水平降低相关，但跨越零效应线的宽95%预测区间排除了关于其在未来临床环境中疗效的明确结论。我们分析中观察到的TG中度整体降低与2021年一项在更广泛MASLD队列中报告类似效应大小（MD: -28.57 mg/dL）的Meta分析一致。然而，我们的研究通过专门检查糖尿病状态作为潜在效应修饰因素——这一方面在之前的综合研究中未得到彻底调查——扩展了这一理解。这种关联在糖尿病亚组中未观察到。Meta回归分析未能证实糖尿病患病率具有显著的修饰效应，并且未注意到ALT或其他脂质标志物的改善。这些发现表明，ω-3脂肪酸在MASLD中的潜在作用可能并非普遍适用，而是受基础代谢状态影响，其具体机制需要全面阐明。
结果解读与机制讨论
ω-3脂肪酸在MASLD中的降TG效应归因于其对主转录调节因子——包括PPARα、PPARγ、SREBP-1和碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）——的影响，这些因子协调基本的肝脏脂质代谢途径。具体而言，n-3 PUFAs作为PPARα的有效配体，触发其激活及随后脂肪酸氧化相关基因的上调。除了增强β-氧化，n-3 PUFAs同时通过抑制SREBP-1的表达和成熟，以及降低ChREBP的活性来抑制从头脂肪生成，从而遏制肝脏糖酵解和脂质合成。此外，ω-3脂肪酸富含α-亚麻酸（ALA），可能通过上调解偶联蛋白3（UCP3）mRNA和过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶表达来增加静息能量消耗。然而，在糖尿病MASLD患者中，严重的胰岛素抵抗、慢性炎症和氧化应激可能损害这些通路，导致ω-3治疗失败。n-3 PUFA的使用也可能通过激活PPARα、增加氧化应激，从而增强肝线粒体脂肪酸氧化，导致有益效应失败。
对ALT、HDL和LDL缺乏影响可能反映了ω-3脂肪酸的选择性作用。其降脂作用主要针对TG代谢途径，包括通过激活PPAR-α和抑制SREBP-1c促进脂肪酸氧化和减少脂肪生成，而对胆固醇逆向转运和合成产生较弱的直接效应。ALT水平表现出自发波动，可能对短期干预无显著反应。此外，先前研究表明ω-3对肝酶的有益效应可能需要更长的治疗时间才能显现，而本研究中纳入的试验平均治疗持续时间可能不足以捕捉此类变化。另外，ω-3对HDL和LDL的影响可能受众多因素影响，例如使用的不同ω-3补充剂类型和采用的不同对照组类型。本Meta分析中纳入的研究在这些因素上存在差异，这可能解释了为何未检测到对上述指标的显著总体效应。
与现有证据比较
我们的发现与现有证据部分一致。与Lee等人和Liu等人的Meta分析相似，我们观察到ω-3显著降低MASLD患者的TG水平。对于合并糖尿病的NAFLD患者，目前未识别到相关的Meta分析文献，且我们的Meta分析仅纳入两篇文章。然而，我们的Meta回归明确证明糖尿病患者比例不是显著的效应修饰因素，为理解先前Meta分析中观察到的异质性提供了新视角。关于肝酶改善，我们的阴性结果与Kim等人的发现一致，他们也报告了ω-3对ALT改善的疗效在不同研究间存在异质性。这种不一致可能源于研究人群特征、ω-3配方类型（EPA/DHA比例）或基线MASLD严重程度的差异。
临床意义与应用
本分析为在非糖尿病MASLD患者中辅助使用ω-3脂肪酸进行TG管理提供了证据支持，与美国心脏协会（AHA）关于管理高甘油三酯血症的建议一致。对于合并糖尿病的MASLD患者，可能需要将ω-3脂肪酸与如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等药物联合的治疗策略——后者能强效改善代谢和肝脏参数——因为ω-3单药治疗似乎不足。与欧洲肝脏研究协会（EASL）指南一致，我们的结果表明，鉴于ω-3对ALT和关键脂质参数（HDL、LDL）——这些对全面代谢和炎症控制至关重要——缺乏疗效，它并非MASLD的一线选择。总体而言，虽然我们的Meta分析表明两者之间存在有益关联，但解读这些发现需谨慎。一些研究产生了中性结果。此外，观察到的TG水平降低的临床相关性需要在长期结局研究中进一步调查。
研究局限性
本研究有几个局限性。首先，纳入研究数量有限，特别是糖尿病亚组样本量小，可能影响统计效能。其次，研究间在ω-3剂量、治疗持续时间和患者特征方面存在异质性。尽管采用了随机效应模型和Meta回归进行调整，但残留混杂可能仍然存在。第三，主要结局基于实验室标志物而非临床终点（如肝纤维化进展或心血管事件），使得长期获益不确定。最后，一些研究中基线代谢特征报告不完整限制了更精细的亚组分析。
未来研究方向
未来研究应关注以下领域：（1）在糖尿病MASLD患者中探索高剂量ω-3疗法或与其他药物（如胰岛素增敏剂）的联合疗法；（2）通过对个体参与者数据的Meta分析评估ω-3对肝脏组织学结局的影响；（3）基于生物标志物（如基线TG水平或基因型）预测ω-3反应，以实现个性化治疗。
结论
总之，本Meta分析表明，补充ω-3与非糖尿病MASLD患者TG水平降低相关，而当前证据仍不足以支持其在合并糖尿病患者中的疗效。因此，临床医生可考虑将ω-3主要用于非糖尿病MASLD患者的TG管理，而其在糖尿病MASLD中的常规使用不受当前证据支持，需要进一步研究。
