《Expert Review of Neurotherapeutics》：Positioning rimegepant in migraine prophylaxis: updated evidence and emerging perspectives
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这篇综述系统梳理了CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮（rimegepant）作为首个兼具急性与预防治疗双重适应症的口服药物，在偏头痛预防领域的最新循证进展。文章基于截至2025年的临床试验与真实世界数据，重点分析了其药理特性（如口服生物利用度~64%，Tmax约1.6小时）、临床疗效（较安慰剂额外减少0.8-1.6个每月偏头痛日）及安全性（不良事件发生率与安慰剂相当），并探讨了其在情境性预防、联合疗法及非偏头痛性头痛疾病中的探索性应用前景。
ABSTRACT
Introduction
偏头痛是全球范围内致残性最高的神经系统疾病之一，预防性治疗是减轻疾病负担的基石。近年来，基于机制的治疗进展使得降钙素基因相关肽及其主要受体成为偏头痛预防的核心靶点。
Areas covered
这篇更新的叙述性概述总结了瑞美吉泮的药理特征、临床疗效、安全性和监管状况，整合了截至2025年发表的证据，并重点介绍了新兴的真实世界和临床趋势。通过预定义的与瑞美吉泮和偏头痛相关的术语组合，在PubMed/MEDLINE和Scopus数据库（末次检索日期：2025年11月19日）中进行检索以识别相关文献。本综述还探讨了新兴概念，例如情境性预防、与传统或新型预防药物的潜在联合疗法，以及在其它CGRP介导的头痛疾病中的探索性应用。
Expert opinion
瑞美吉泮通过提供一种连接急性与预防性护理的灵活且耐受性良好的选择，成为偏头痛预防的重要补充。通过合理的联合用药及在其它头痛疾病中的研究，其作用可能会进一步扩大。持久性和长期安全性需要仔细监测，报销框架将决定其未来的临床采用。
1. 引言
偏头痛是一种高度流行且致残的神经系统疾病，全球约七分之一的人受其影响，女性患病率显著更高，疾病负担在生命中最具生产力的几十年达到高峰。在人口层面，偏头痛是导致伤残损失健康生命年的主要原因之一，并且是育龄女性残疾的首要因素，这凸显了其公共卫生影响以及对有效、可接受的预防策略的需求。预防性治疗推荐用于发作频繁或致残、对急性治疗反应不足或存在严重偏头痛相关功能损害的患者；在实际临床中，许多专业机构建议当月头痛天数达到或超过四天时考虑启动预防性治疗。然而，长期使用的口服预防药物（如β受体阻滞剂、托吡酯、三环类抗抑郁药）常因耐受性问题和疗效不一而受到限制，导致使用不足和依从性差。不断演变的指南正在重塑预防治疗格局：2024年，美国头痛学会指出，靶向CGRP的疗法是偏头痛预防的一线选择，与传统一线药物并列，且无需事先使用其它类别的预防药物失败。在欧洲，欧洲头痛联合会推荐靶向CGRP通路的疗法作为有效且安全的预防选择，尽管在不同医疗系统中的可及性和定位可能有所不同。靶向CGRP通路使得基于机制的预防成为可能，其拥有两种药理学模式：长效单克隆抗体（靶向配体或受体）和小分子CGRP受体拮抗剂（“吉泮”类）。网络荟萃分析和比较证据表明，与安慰剂相比，几种CGRP通路药物能够显著提高实现每月偏头痛天数有临床意义减少的几率，且通常比许多传统预防药物具有更优的耐受性。重要的是，口服吉泮类药物提供灵活的给药方案，且不太可能引发药物过量性头痛，这一考量可能影响长期管理以及预防性和急性护理的整合。瑞美吉泮是一种口服给药的快速崩解CGRP受体拮抗剂，在欧盟和美国均被批准用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，以及每月至少有四次偏头痛发作的成人发作性偏头痛的预防治疗。作为一种隔日一次的口服预防选择，同时在不按计划给药的日子保留急性疗效，瑞美吉泮可能解决患者对非注射疗法的偏好以及传统预防药物观察到的依从性障碍等尚未满足的需求。鉴于靶向CGRP疗法的证据迅速发展，本手稿旨在提供一份更新的叙述性概述，特别关注自早期综述以来出现的关于瑞美吉泮的新真实世界数据和新兴临床应用。
2. 方法
本文是一篇叙述性综述，未按照正式的系统评价方案进行。尽管如此，我们进行了结构化的文献检索以识别相关证据。检索在PubMed/MEDLINE和Scopus数据库中进行，时间范围从建库至2025年11月19日。使用了以下检索词的不同组合：“rimegepant”、“CGRP”、“calcitonin gene-related peptide”、“gepants”和“migraine”。符合条件的出版物包括经过同行评审的临床试验、真实世界研究、药理学和机制研究，以及报告与瑞美吉泮预防治疗成人偏头痛相关数据的叙述性或系统性综述。仅关注急性治疗的文章、会议摘要和非英文出版物被排除。筛选所选文章的参考文献列表以识别更多相关出版物。研究选择由作者根据与综述范围的相关性进行。
3. 市场概述
偏头痛治疗市场已转向基于机制的CGRP通路干预措施，包括用于预防的单克隆抗体和用于急性或预防性治疗的吉泮类药物。四种单克隆抗体是erenumab、fremanezumab、galcanezumab（均为皮下注射）和eptinezumab（静脉注射）。瑞美吉泮在欧盟被批准用于急性和预防性治疗，atogepant（每日一次片剂）在美国被批准用于预防，ubrogepant和zavegepant在美国被批准用于急性治疗。Zavegepant代表一种快速起效的非口服选择，扩大了急性治疗武器库，可能吸引发作时伴有恶心/呕吐或厌恶服药的患者。近年来，指南更新巩固了CGRP靶向疗法在临床实践中的作用，并支持其更早使用。此外，国际头痛协会更新了偏头痛预防治疗指南，包括实用的临床建议和基于GRADE的指南。在这一背景下，单克隆抗体对于对每日或隔日服药存在依从性挑战或需要快速、持续预防效果的患者仍然重要。真实世界实践中的治疗选择仍然强烈受到支付方标准和对给药途径偏好的影响。
4. 瑞美吉泮
瑞美吉泮是一种小分子药物，旨在结合并拮抗CGRP在其受体上的活性。CGRP受体是一个异源多聚体复合物，至少由两个主要部分组成：降钙素样受体（一种七次跨膜G蛋白偶联受体）和受体活性修饰蛋白1（它调控受体的运输和配体特异性）。除了其主要作用外，瑞美吉泮还可能抑制胰淀素（一种与CGRP结构相关的神经内分泌激素）的胰淀素1亚型受体。在化学结构上，瑞美吉泮是(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基 4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。与首个研究的CGRP受体拮抗剂olcegepant相比，瑞美吉泮在CGRP受体结合口袋内显示出不同的疏水和静电相互作用模式。瑞美吉泮的分子量约为534.6 g/mol，被合成为水溶性口服化合物以改善药代动力学并确保临床可用性。其开发的一个主要进展是Biohaven制药公司创建了口腔崩解片剂型。这种剂型确保无需水即可充分吸收，这对于经历偏头痛相关恶心、呕吐或吞咽困难的患者是有利的。在药代动力学方面，瑞美吉泮表现出良好的口服生物利用度（约64%），达峰时间约为1.6小时，终末半衰期约为13小时。该药物主要由CYP3A4代谢，CYP2C9次之。值得注意的是，其药代动力学参数不受年龄、性别、种族、体重、偏头痛状态或CYP2C9遗传变异的显著影响。一项1期研究证实了老年和非老年成人具有相似的药代动力学特征，表明老年患者无需调整剂量。与二甲双胍合用不会改变二甲双胍的药代动力学、肾脏清除率或降血糖效果，表明其在合并2型糖尿病的患者中具有相容性。在健康女性中，重复给药观察到炔雌醇和诺孕酯（炔诺孕酮的活性代谢物）暴露量有轻微增加，但这些变化被认为无临床意义。P-糖蛋白的强抑制剂（如环孢素或奎尼丁）可使瑞美吉泮暴露量增加超过50%（但低于两倍），需谨慎。75 mg和300 mg剂量均未显示对心电图参数有相关影响。总体而言，瑞美吉泮通常耐受性良好，但不推荐用于严重肝功能损害患者。
4.1. 临床疗效和安全性
一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究旨在确定瑞美吉泮（当时称为BMS-927711）的有效和耐受剂量范围。在这项专门评估瑞美吉泮用于单次偏头痛发作急性治疗的试验中，该药在75 mg、150 mg和300 mg剂量下均优于安慰剂，且安全性良好。药代动力学结果来自两项1期、开放标签、随机、四周期、两序列、交叉研究，招募了健康的空腹成人，研究舌下含服瑞美吉泮75 mg ODT和瑞美吉泮75 mg口服片剂（均给药两次）的吸收、安全性和耐受性。两项3期试验证实，单次口服瑞美吉泮75 mg在2小时疼痛消失和长达48小时的持续疗效方面均显著优于安慰剂，在畏光和畏声等最困扰的相关症状方面也观察到获益。关键的2/3期、随机、双盲、安慰剂对照试验在美国92个中心进行，由Biohaven制药公司资助，评估了瑞美吉泮用于偏头痛的预防性治疗。在该研究中，瑞美吉泮通过达到主要疗效终点而显示出优于安慰剂的效果，主要终点定义为双盲治疗期最后4周（第9-12周）期间每月偏头痛天数均值相对于4周观察期的变化。瑞美吉泮治疗组在第9-12周期间每月偏头痛天数平均减少4.3天。在同一研究期间，安慰剂组每月偏头痛天数平均变化为-3.5天。当按慢性偏头痛病史对参与者进行分层时，事后分析显示瑞美吉泮在两个亚组中均有治疗获益。瑞美吉泮的安全性良好，瑞美吉泮组和安慰剂组的不良事件报告率均为36%，表明与安慰剂相比，总体不良事件发生率没有增加。一项在日本进行的多中心、双盲试验，比较了瑞美吉泮75 mg ODT隔日一次与安慰剂在12周内对有每月4-18次偏头痛发作史的成人的疗效。该研究达到了其主要终点，瑞美吉泮组在最后4周内每月偏头痛天数的减少大于安慰剂组。患者报告结局倾向于支持瑞美吉泮，安全性特征与既往经验一致，严重不良事件很少，且无药物性肝损伤信号。长期数据来自一项52周开放标签扩展研究，该研究是上述关键2/3期试验的延续。在603名进入开放标签扩展期的参与者中，71%完成了整整一年的治疗。在延长的治疗期间，安全性特征仍然良好：312名参与者报告了至少一次不良事件，但通常为轻度；13名参与者发生了严重不良事件，无病例符合Hy定律标准。认为与瑞美吉泮相关的不良事件在91名参与者中报告，最常报告的是便秘和上呼吸道感染。导致瑞美吉泮停药的不良事件也不常见；两名参与者因肝酶异常停药。疗效信号持续存在并逐步改善，从观察期起每月偏头痛天数平均减少6.2天，且分类应答率随时间推移而增加。尽管解读受到非对照设计的限制，但这些结果支持瑞美吉泮的长期耐受性，并表明在一年的治疗期间预防获益得以维持。最近一项多国、双盲、安慰剂对照的4期试验评估了瑞美吉泮75 mg隔日一次对发作性偏头痛成人且记录显示对2-4类传统口服预防药物反应不足的疗效。主要终点是双盲治疗阶段（即第1-12周）每月偏头痛天数相对于基线的平均变化。瑞美吉泮组参与者的每月偏头痛天数平均变化为-2.1天，而安慰剂组参与者的变化为-0.5天。因此，服用瑞美吉泮的参与者每月偏头痛天数的减少比服用安慰剂的参与者多1.6天。所有关键次要终点同样支持活性治疗。值得注意的是，该研究人群反映了临床上面临挑战的一组患者，他们在先前的试验中代表性不足，这加强了瑞美吉泮预防疗效对于有多种既往治疗失败史患者的普适性。瑞美吉泮耐受性良好，安全性特征与早期试验一致。最近一项4期、24周、开放标签研究评估了瑞美吉泮75 mg每日一次用于发作性偏头痛预防治疗在250名每月有4-14次偏头痛发作的成人中的安全性和耐受性。未评估疗效终点。总体而言，瑞美吉泮表现出良好的安全性特征，因不良事件导致治疗中止的比例很低，且无符合Hy定律标准的病例。不良事件通常为轻度或中度，监管特别关注的事件罕见或不存在。
4.2. 头对头试验
仅有一项头对头试验将瑞美吉泮与另一种CGRP通路拮抗剂galcanezumab进行了比较。在这项为期3个月的双盲、双模拟研究中，580名发作性偏头痛成人被随机分配至galcanezumab 120 mg每月一次（首次负荷剂量240 mg）或瑞美吉泮75 mg隔日一次。主要终点是在3个月研究期间，每月偏头痛头痛天数较基线减少≥50%的参与者比例。基线特征平衡，平均年龄42岁，平均每月偏头痛头痛天数约为8天。galcanezumab组62%的参与者和瑞美吉泮组61%的参与者达到了主要终点，两组间无统计学显著差异。每月偏头痛天数的减少和患者报告结局在各组间大致相似，不良事件发生率相当（每组约20%）。这项研究是迄今为止唯一一项评估瑞美吉泮用于偏头痛预防治疗的头对头试验。尚无与其他单克隆抗体的比较试验。间接比较仅依赖于最近一项3期试验的网络荟萃分析。在该分析中，瑞美吉泮75 mg隔日一次较安慰剂减少每月偏头痛天数0.80天，这在数值上小于皮下注射单克隆抗体通常报告的减少天数（-1.3至-2.4天）。对于≥50%应答率，瑞美吉泮的比值比大于1，但效果未达到统计学显著性，而单克隆抗体则显示出显著的应答率。重要的是，该分析未按发作性与慢性偏头痛对瑞美吉泮的数据进行分层。间接荟萃分析比较应谨慎解读，因为研究设计和终点的差异限制了跨试验的可比性。
4.3. 上市后监测
根据现行处方信息，临床医生应避免将瑞美吉泮与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）同时使用，因为会显著增加瑞美吉泮暴露量。同样应避免与强效或中效CYP3A诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英）同时使用，以防疗效降低。当瑞美吉泮与中效CYP3A4抑制剂或强效P-gp抑制剂（如环孢素、奎尼丁）合用
