《Journal of Virology》：Rift Valley fever virus activates multiple cell death pathways in neurons
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本研究首次阐明裂谷热病毒（RVFV）在脑炎终期同时激活凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）与坏死性凋亡（necroptosis）三大程序性细胞死亡（RCD）通路，并在原代皮层神经元中证实即使减毒疫苗株亦可诱导“泛死亡”（PANoptosis）级联；提示联合阻断caspase-3、NLRP3、RIPK3-MLKL轴或成保护神经元、降低53%致死率的关键策略。
神经元之殇：当裂谷热病毒点燃“三重死亡火焰”
——一篇关于RVFV如何引爆大脑“自毁程序”的实验室纪实
【背景】非洲与阿拉伯半岛的草原上，一场由蚊虫、牲畜与人类共同谱写的疫情循环从未停歇。裂谷热病毒（Rift Valley fever virus, RVFV）作为布尼亚病毒目（Bunyaviricetes）成员，多数感染者仅表现自限性发热，然而约17%的病例会进展为迟发性脑炎，病死率高达53%。幸存者常遗留运动与认知缺陷，提示神经元一旦受损便难以再生。
【悬念】病毒究竟如何杀死神经元？是“单线程”自杀，还是“多线程”自爆？
【动物模型】研究团队把 Lewis 大鼠送进 ABSL-3 实验室，给予 2×LD（230 pfu）的 ZH501 毒株气溶胶。7–10 天内，所有动物死于神经症状；脑内病毒 RNA 飙至 10–10 pfu eq/mL，而肝内仅 10 pfu eq/mL，且未能测得活病毒，提示大脑是病毒“终极战场”。
【尸检快照】Western blot 像“死亡蛋白指纹”：
凋亡标志——cleaved caspase-3 显著上调；
焦亡标志——NLRP1、NLRP3 炎症小体“亮灯”；
坏死性凋亡标志——磷酸化 RIPK3、磷酸化 MLKL 同时“点火”。
Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）亦升高，却未达显著，提示“泛死亡”（PANoptosis）传感器尚未完全就位。
【原代神经元“真人秀”】
为排除免疫旁观者效应，作者从胎鼠大脑皮层“采摘” 50 000–2 000 000 颗神经元，分别用野生型（WT）ZH501 与双基因缺失疫苗株 RVFV-delNSs/NSm（缺 NSs 与 NSm 非结构蛋白）感染。
【显微镜下的“死亡芭蕾”】
β-III 微管蛋白（β-III tubulin）染色显示，24–48 h 内树突断裂、胞体缩成“珍珠链”。高倍视野下，WT 感染细胞核内出现 cleaved caspase-3“丝状焰火”，而缺失株未见——首次在神经元中证实 NSs 与活化的 caspase-3 核共定位。
【死亡通路“全景扫描”】
Western blot 时间梯像“死亡时钟”：
6 h：RIPK3、MLKL 已磷酸化，caspase-8 活化；
12 h：caspase-3 被剪切；
24 h：gasdermin E（GSDME）被切出 30 kDa 孔道片段，NLRP1/3 上调。
In-cell western（ICW）进一步量化：
【药理学“急救演练”】
用泛 caspase 抑制剂 Z-VAD-FMK 或 caspase-3/7 选择性抑制剂 Z-DEVD-FMK 预处理，cleaved caspase-3 信号呈剂量依赖性下降，但病毒 RNA 滴度纹丝不动——提示“死亡刹车”并不妨碍病毒复制，NSs 的“核囚禁”策略或许只是病毒为争取时间而布下的“烟雾弹”。
【讨论：神经保护的“联合防线”】
单靶点阻断恐难奏效：病毒已进化出多重死亡冗余通路，抑制 caspase-3 后，焦亡与坏死性凋亡仍可“接力”完成神经元清除。
可药物化节点：NLRP3 抑制剂（MCC950）、RIPK3 抑制剂（GSK'872）、MLKL 抑制剂（necrosulfonamide）联合使用，或成“三叉戟”策略。
疫苗株亦具神经毒性：提示活疫苗用于孕妇或儿童需重新评估神经安全风险。
转化下一步：利用新近建立的 RVFV 脑炎小鼠模型与条件基因敲除，验证神经元特异性缺失 RIPK3、MLKL 或 NLRP3 能否真正“保命”。
【尾声】
当 RVFV 悄然跨越血脑屏障，它带来的不仅是病毒颗粒，更是一把点燃“三重死亡火焰”的火炬。揭示这把火如何点燃、如何蔓延，或许就能在神经元的灰烬里，找到那枚尚未熔化的“救生芯片”。
