Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗：Blinatumomab与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合使用且化疗剂量极低的方案——近期成人患者的临床试验及其对儿科患者的启示

《ASCO Daily News》：Blinatumomab and TKIs With Minimal Chemotherapy in Ph-Positive ALL: Recent Adult Trials and Implications for Pediatric Patients

Ph阳性ALL儿童治疗需专用临床试验，成人化疗替代方案（blinatumomab+TKI）虽有效，但儿童HSCT需求（3% vs 38%）、TKI维持时长及耐药突变（如T315I）风险差异显著，需延长维持期并开发儿童适用新药。

　　

要点：

• 最近在成人新诊断的费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中进行的试验显示，使用blinatumomab和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的化疗减量方案取得了良好的疗效，这标志着Ph阳性ALL治疗方式的重大转变。
• 尽管这些数据引发了是否应在儿童Ph阳性ALL中采用类似策略的疑问，但我们不能简单地根据成人经验进行推断；必须开展专门的儿童临床试验来确定最佳治疗方案。
• 正在进行的初步试验将为使用blinatumomab和TKIs治疗的Ph阳性ALL儿童提供基线数据，并为未来的治疗决策提供参考。

问题：鉴于最近在成人Ph阳性ALL患者中进行的试验显示，使用blinatumomab和TKIs并减少化疗剂量取得了良好疗效，是否应该将同样的治疗方案考虑用于儿童Ph阳性ALL患者？

答案：最近在成人新诊断的Ph阳性ALL患者中进行的试验表明，使用blinatumomab和TKIs的化疗减量方案取得了良好的疗效，这标志着Ph阳性ALL治疗方式的重大转变。这是自21世纪初TKIs首次被加入化疗方案以来最重要的进展。

这些数据引发了是否应在儿童Ph阳性ALL中采用类似策略的疑问。然而，正如我们在其他领域所了解到的，儿童并不只是小型的成人；因此，必须进行基于数据和理性的研究。

Ph阳性ALL占儿童ALL病例的3%至5%，在TKIs出现之前的时代，其预后非常差。

早期和持续使用TKIs显著提高了完全缓解（CR）率，加深了微小残留病（MRD）的缓解程度，消除了大多数儿童的预防性颅脑放疗需求，并将首次CR后的造血干细胞移植（HSCT）的适用范围限制在不到10%的Ph阳性ALL儿童中。

然而，他们的预后仍然不理想，复发率和高复发相关死亡率表明需要进一步优化治疗方案。

研究减少化疗强度与TKIs联合治疗的儿童临床试验

在免疫疗法出现之前，人们已在儿童Ph阳性ALL试验中陆续探索降低化疗强度的方法（见表3）。AALL1122试验采用了欧洲EsPhALL化疗方案，而不是风险极高的AALL0031“联合疗法”方案。

最近完成的EsPhALL2017/AALL1631非劣效性试验（NCT03007147）将患者随机分配到标准的高强度EsPhALL化疗组（A组）或儿童肿瘤学组（COG）的高风险化疗组（B组），这些患者均为新诊断的Ph阳性ALL且早期MRD反应良好。

目前正在进行的AALL2131/EsPhALL2022试验（NCT06124157）正在试点一种新的化疗-免疫疗法方案，该方案基于COG的高风险化疗方案（AALL1631的B组），其中包括3个周期的blinatumomab联合dasatinib治疗，其中2个周期的blinatumomab替代了传统的8周巩固治疗阶段。

此外，圣裘德儿童研究医院还正在开展一项使用blinatumomab和ponatinib治疗新诊断的儿童Ph阳性ALL的化疗减量试点研究。

儿童与成人Ph阳性ALL治疗的主要差异

重要的是要认识到儿童与成人Ph阳性ALL在治疗方面存在一些关键差异，这些差异需要在未来的化疗减量试验设计中加以考虑，例如首次CR后的HSCT的作用。

将TKIs加入高强度化疗后，首次CR后的HSCT适用范围已限制在不到10%的Ph阳性ALL儿童中；因此，用blinatumomab和TKIs替代化疗的主要目标应该是确立这种方案作为标准治疗方案，而不仅仅是作为过渡到HSCT的桥梁。

然而，只有MD安德森癌症中心报告的blinatumomab和ponatinib治疗组中首次CR后的HSCT发生率较低（2/60；3%），而在D-ALBA试验中，23名（38%）接受blinatumomab和dasatinib巩固治疗的成人患者接受了首次CR后的HSCT。

此外，儿童和成人Ph阳性ALL治疗中TKI的维持时间也存在显著差异：大多数儿童在完成2年治疗后会停止使用TKIs，而未接受首次CR后HSCT的成人患者则会无限期地继续使用TKIs。

因此，取消化疗可能需要延长儿童的TKI维持时间，这可能对儿童的生长和免疫功能产生不利影响，尤其是在TKIs与B细胞耗竭性免疫疗法联合使用时。

化疗的持续作用

最后，在免疫疗法时代，化疗的作用可能仍未过时。

由于blinatumomab对中枢神经系统（CNS）的活性较低，在主要使用blinatumomab和TKIs治疗的Ph阳性ALL患者中，孤立性CNS复发的比例有所增加。

为了解决这个问题，MD安德森癌症中心调整了他们的blinatumomab/ponatinib试验，将鞘内治疗次数从12次增加到15次，并为白细胞计数≥70 × 10^9/L的患者额外使用了2个周期的全身高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷，因为后者是他们多变量分析中唯一的复发预测因素。

此外，由于获得性TKI耐药性激酶结构域突变是成人Ph阳性ALL复发的主要原因，而在儿童Ph阳性ALL患者中很少出现这些耐药性突变，这可能是由于儿童接受了高强度化疗和TKIs治疗。

随着化疗强度的显著降低，TKI耐药性突变（尤其是T315I突变）在复发的儿童Ph阳性ALL患者中的出现可能会增加。因此，在未来针对儿童Ph阳性ALL的化疗减量方案中，能够使用新一代TKIs将至关重要，因为目前尚无针对T315I突变的TKIs（如ponatinib、olverembatinib或asciminib）被批准用于儿童。

总之，虽然使用blinatumomab和TKIs进行化疗减量治疗对于Ph阳性B-ALL儿童是一个理想的策略，但我们不能简单地根据成人经验进行推断；必须开展专门的儿童临床试验来确定最佳治疗方案。