《Gene》：NIPSNAP3B elevates mitochondrial biogenesis to attenuate lipid accumulation in childhood obesity via AMPK pathway
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儿童肥胖线粒体相关生物标志物及分子机制研究，通过GEO数据库获取两个亚库数据集，筛选出364个差异表达基因，经与线粒体相关基因库交集获得18个线粒体相关基因，其中ACACB和NIPSNAP3B被机器学习算法确认为关键基因。qRT-PCR和Western blot验证显示NIPSNAP3B上调可显著降低MDI诱导3T3-L1细胞中TG水平及PPARγ、C/EBPα蛋白表达，同时影响ATP含量、线粒体质量和相关蛋白表达。AMPK抑制剂可逆转该效应，证实NIPSNAP3B通过AMPK通路增强线粒体生物合成抑制脂肪沉积。
李凯峰|王梦然|刘艳红|卢瑞宁|张恒|隋晓辉|张贵菊|李轩
山东中医药大学第一临床医学院，中国济南250355
摘要
目的：儿童肥胖（CO）已成为全球性流行病，导致多种疾病负担增加和过早死亡。因此，本研究旨在筛选与儿童肥胖相关的线粒体生物标志物及其涉及的分子机制。
< />：从GEO数据库下载GSE29718和GSE104815数据集后，进行差异表达分析以筛选DEGs（差异表达基因）。然后将获得的DEGs与线粒体相关基因进行交集运算，从而得到与儿童肥胖相关的线粒体基因，并利用三种机器学习算法对这些基因进行关键基因筛选。通过qRT-PCR和Western blot技术确定关键基因的表达情况。进一步通过体外实验（in vitro）研究NIPSNAP3B的功能。
< />：共筛选出364个DEGs，其中18个为与儿童肥胖相关的线粒体基因。这些基因在丙酮酸代谢、精氨酸生物合成和AMPK信号通路等方面富集。ACACB和NIPSNAP3B被认为是关键线粒体相关基因。值得注意的是，在MDI诱导的3T3-L1细胞中，NIPSNAP3B过表达显著降低了TG水平以及PPARγ和C/EBPα的蛋白表达水平。此外，在NIPSNAP3B上调后，MDI诱导的3T3-L1细胞中的ATP含量、线粒体质量、MMP以及PGC-1α、NRF1和TFAM的蛋白表达水平也发生了变化。然而，NIPSNAP3B下调时则观察到相反的结果。化合物C（AMPK抑制剂）或AMPK敲低处理可以逆转NIPSNAP3B对脂肪细胞脂质沉积和线粒体生物发生的影响。
< />：NIPSNAP3B通过AMPK通路增强线粒体生物发生，从而减轻脂肪积累。
引言
肥胖是一种慢性代谢疾病，其特征是体内脂肪分布异常或过度积累（Spector, 2024）。全球范围内肥胖问题日益严重，已成为一个重大的公共卫生问题（Kovesdy, 2025; Sharma et al., 2024）。尤其是儿童肥胖（CO）的发病率逐年上升，对儿童的身体和心理健康构成巨大威胁，并影响其成年后的健康状况和生活质量（Zapata et al., 2025）。儿童肥胖可能导致儿童行为健康问题，并可能对儿童和青少年产生长期影响（Badr et al., 2025）。超重或肥胖是过早死亡的风险因素之一，当肥胖持续到成年期时，患慢性疾病的风险明显增加（Herrera and Lurbe, 2024）。越来越多的证据表明，肥胖会影响儿童的骨骼健康，以及成人肥胖的典型并发症，如高脂血症、高血压、非酒精性脂肪肝等（Accacha et al., 2025; Jeong and Kim, 2024）。因此，早期诊断和预防儿童肥胖迫在眉睫。
线粒体是所有真核生物能量生产和代谢的关键器官（Pei et al., 2024）。作为代谢中心，线粒体负责碳水化合物、脂质和蛋白质之间的相互转化，是细胞能量代谢和物质交换的核心（Delgado and Pernas, 2025）。肥胖是一种公认的代谢紊乱，肥胖患者中观察到多种线粒体功能障碍，如线粒体膜电位受损、线粒体活性氧生成过多、线粒体DNA（mtDNA）减少、线粒体Ca2+流增加以及线粒体动态异常（Tang et al., 2024; Sarparanta et al., 2017）。线粒体质量控制对于维持线粒体稳态至关重要，线粒体生物发生和自噬共同促进线粒体更新，以维持线粒体稳态（Pickles et al., 2018）。线粒体生物发生是线粒体的自我更新途径（Liu et al., 2025）。新的线粒体由现有的线粒体生成，这一过程在维持线粒体的质量和功能稳态中起着重要作用（Marino et al., 2024）。有趣的是，线粒体生物发生在儿童肥胖的病理生理学中起着关键作用。例如，Zamora-Mendoza等人观察到肥胖儿童脂肪组织中线粒体生物发生的失调（Zamora-Mendoza et al., 2018）。另有研究表明，AMPK是代谢和线粒体稳态的守护者（Herzig and Shaw, 2018）。越来越多的证据表明AMPK对线粒体生物学和稳态的多个方面具有特异性调控作用（Malik and Shaw, 2025）。然而，儿童肥胖中线粒体生物发生的具体机制尚不清楚。
本研究通过生物信息学分析识别出与儿童肥胖相关的线粒体基因，并进行了体外验证，同时研究了NIPSNAP3B在儿童肥胖中的功能作用。本研究为寻找新的儿童肥胖生物标志物和诊断方案提供了方向。
数据来源与处理
在GEO数据库中，使用“肥胖”、“儿童”和“皮下脂肪”等关键词搜索与儿童肥胖相关的数据集，并根据以下标准筛选数据：(a) 采用阵列研究类型的表达分析；(b) 包含对照组的数据集。最终获得了GSE29718和GSE104815两个数据集。GSE29718数据集包含来自7例儿童肥胖患者和8例对照组的15个皮下脂肪组织样本；GSE104815数据集包含来自4例儿童肥胖患者和4例对照组的皮下脂肪组织样本。
ACACB和NIPSNAP3B被认为是与儿童肥胖相关的关键线粒体基因
去除批次效应后，将GSE29718和GSE104815数据集合并（图1A-B）。共筛选出364个DEGs，其中214个上调，150个下调（图1C）。通过将这些DEGs与1,136个线粒体相关基因进行交集运算，得到18个与儿童肥胖相关的线粒体基因（图1D），并观察到这些基因之间存在显著相关性（图1E）。富集分析显示，这些基因在某些代谢通路中表达增强。
讨论
肥胖是一种慢性代谢紊乱，由体内脂肪过度积累引起，导致体重异常增加，并可能引发多种健康问题，如代谢紊乱和心血管疾病（Ruperez et al., 2025; Solsona-Vilarrasa and Vousden, 2025）。儿童肥胖已成为全球性流行病，导致多种疾病发病率增加和过早死亡（Chung et al., 2023; Salama et al., 2023）。因此，本研究旨在筛选与儿童肥胖相关的生物标志物。
结论
总之，本研究发现NIPSNAP3B能够减少脂肪细胞脂质沉积，并通过AMPK通路增强线粒体生物发生，从而减轻脂肪积累。这表明NIPSNAP3B可能成为儿童肥胖的有希望的诊断和治疗靶点。
作者贡献声明
李凯峰：撰写初稿、资金申请、数据分析、概念构思。王梦然：资金申请、数据管理。刘艳红：数据可视化、数据管理。卢瑞宁：数据验证、数据管理。张恒：数据可视化、资金申请、数据分析。隋晓辉：数据验证、软件使用。张贵菊：撰写、审稿与编辑、资金申请。李轩：撰写、审稿与编辑、概念构思。
资助
本研究部分由山东省自然科学基金（ZR202211260225）、山东省医药卫生科技计划（202306011459）、山东省中医药科技计划（Q-2023001、2020Z01、MR20241835）以及山东省自然科学基金（ZR2021QH210）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
