《CHINESE CHEMICAL LETTERS》：Cold atmospheric plasma redefining antiviral innovation for post-pandemic challenges
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冷大气等离子体（CAP）作为新型非热广谱抗病毒技术，通过直接灭活病毒和激活宿主免疫双重机制发挥作用，其外源ROS有效抑制病毒复制，而内源ROS可能引发细胞应激，需精准调控。 CAP在灭活SARS-CoV-2、腺病毒及HIV等病原体中展现显著效果，同时维持组织相容性，为后疫情时代提供高效安全的新型抗病毒策略。
庄子琦|张亮|赛义德·法希姆·阿斯卡里·里兹维|郑亚婷|埃里克·W·汤普森|曾云|王佩宇|刘刚
中国厦门大学公共卫生学院分子影像与转化医学中心、感染性疾病疫苗国家重点实验室、分子疫苗学与分子诊断国家重点实验室，厦门361102
摘要
在后疫情时代，随着新病原体的出现和全球交流的加速，对创新抗病毒策略的需求变得更为迫切。传统的物理方法，如紫外线照射、微波和蒸汽，面临着穿透力有限、热损伤和能效低等挑战。冷大气等离子体（CAP）是一种安全、环保且有效的抗病毒策略，在2019冠状病毒病（COVID-19）疫情期间展现了强大的快速消毒能力。本综述系统总结了CAP的广谱抗病毒应用。CAP通过直接暴露或等离子体激活介质（PAM）能够有效灭活严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）、腺病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）等病毒。从机制上看，活性氧（ROS）具有双重作用：CAP产生的外源性ROS可以灭活病毒，而在特定条件下，内源性ROS可能通过线粒体损伤、内质网应激和内体形成促进病毒复制。精确调控ROS对于避免不必要的细胞效应至关重要。标准化应用和对CAP机制的深入理解是释放其全部临床潜力的关键。
引言
病毒的高变异性和快速传播给抗病毒策略带来了重大挑战[1]。尽管疫苗接种是主要的预防措施，但病毒的高突变率会削弱疫苗效果，使得持续保护变得困难[2]。此外，疫苗研发周期较长，研究成本仍然较高。虽然存在缩短研发时间的方法[3]，但它们仍无法有效应对由未知病毒引起的潜在未来大流行。传统的物理抗病毒方法，如紫外线（UV）照射、高温、光敏剂和电磁波，存在明显的局限性且缺乏充分的研究支持。紫外线辐射的穿透力较差，降低了其在复杂表面上的效果。此外，直接紫外线照射可能对人体造成伤害，因此不能直接用于病毒感染个体[4]。体外实验表明，温和的热处理可以通过靶向并诱导关键病毒蛋白NSP12的降解来降低严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的毒力[5]。然而，当前技术无法高效且特异性地加热感染区域，这可能导致患者出现意外不良反应，使该方法不适用于所有环境。光动力疗法（PDT）利用光敏剂通过辐射依赖性机制灭活病毒[6]。传统光敏剂存在化学纯度低、衰减快、半衰期长以及在非目标部位过度积累等局限性。如果没有靶向工具，光敏剂也可能损害健康细胞[7]。电磁波，特别是微波和毫米波，提供了一种高效、环保的病毒灭活方法。它们显示出良好的抗病毒活性[8]，并在病毒灭活研究中得到了广泛研究[9]。然而，电磁波介导的病毒破坏机制尚不明确，这些波对人类的安全性也未得到验证。因此，迫切需要广谱、高效、安全和成本效益高的抗病毒技术。
冷大气等离子体（CAP）是一种新兴的电学和生物医学技术，在应对各种医学挑战方面具有巨大潜力（见支持信息中的第S1部分和图S1）。2005年，Fridman等人介绍了一种在室温和大气压下运行的新型冷等离子体装置，这使其区别于传统的热等离子体放电[10]。这种浮动电极介质阻挡放电（DBD）等离子体对人体组织安全，不会造成可见或显微镜下的损伤。它可以在几秒钟内实现组织消毒和血液凝固，并通过等离子体催化加速凝固过程。此后，世界各地的许多实验室都在探索等离子体的独特特性，以扩展其医学应用。因此，CAP的医学应用成为研究的焦点，催生了“等离子体医学”这一新学科[11,12]。
CAP独特的物理和化学性质使其在抗病毒治疗领域具有巨大潜力。研究表明，直接和间接的等离子体处理都能有效灭活多种病毒（见支持信息中的表S1）。CAP可以破坏病毒包膜结构、干扰病毒复制并增强宿主免疫反应。特别是在2019冠状病毒病（COVID-19）疫情期间，等离子体在病毒消毒中发挥了不可替代的作用[13]。然而，CAP的临床转化面临几个挑战。一个关键问题是活性氧和氮物种（RONS）的双重作用：虽然CAP产生的外源性RONS可以灭活病原体，但在特定条件下，CAP诱导的内源性活性氧（ROS）可能会促进病毒复制，因此需要精确调控[[14], [15], [16]]。深入理解CAP的免疫调节作用和更全面的毒理学数据对于充分发挥其临床潜力也至关重要。随着对CAP抗病毒机制研究的进展，其在病毒预防[17]、消毒[18]和相关疾病治疗中的潜在应用将继续得到探索，为后疫情时代提供了一种新的抗病毒策略。
章节摘录
CAP直接灭活病毒并切断传播链
最初对CAP抗病毒特性的研究集中在噬菌体上。Yasuda等人在2008年和2010年的研究表明，CAP可以有效灭活噬菌体λ[19]，这一现象主要归因于对噬菌体DNA的损伤[20]。尽管噬菌体只感染细菌宿主，不是直接的人类病原体，但他们的研究为CAP抗病毒研究打开了大门。在过去十年中，研究逐渐深入探讨了
CAP激活宿主免疫反应
除了直接灭活病毒和阻断病毒传播外，CAP还被证明可以激活宿主免疫反应，增强机体对病毒入侵的防御能力。2011年，Connolly等人证明基于氦的冷等离子体可以作为DNA疫苗递送的佐剂，显著增加抗原特异性抗体的产生[55]。这表明CAP可能在免疫调节和增强免疫原性方面具有潜力。
外源性和内源性ROS：抗病毒治疗中的双重作用
ROS是CAP生物效应的核心介质，但其在抗病毒治疗中的作用复杂且依赖于具体情境。抗病毒效果深受这些活性物种的来源、类型、浓度和位置的影响。为了系统阐明这种双重性，以下部分将区分两种来源的ROS的作用：一种是由CAP外部提供的，主要发挥直接的抗病毒作用；另一种是在宿主细胞内诱导产生的讨论
正常细胞对CAP具有一定耐受性。这种耐受性为CAP的抗病毒应用创造了有利条件。在食品消毒领域，冷等离子体技术已显示出有效灭活病毒的同时保持食品物理化学性质稳定的潜力[48]。对于血液和血清样本等特定样本，CAP也能高效灭活病毒，且不会产生显著的不良影响
结论
CAP通过超越热灭活和依赖目标的化疗方法，重新定义了抗病毒干预的战略范式，提供了一个非热性的、广谱的、与组织兼容的平台。它能够直接处理生物表面，同时对多种病毒类型都有效，这使其区别于受病毒抗性或宿主毒性限制的传统抗病毒策略。
从机制上看，CAP通过双重框架框架来发挥抗病毒作用
CRediT作者贡献声明
庄子琦：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、研究、概念化。张亮：撰写——审稿与编辑、研究。赛义德·法希姆·阿斯卡里·里兹维：撰写——审稿与编辑。郑亚婷：撰写——审稿与编辑、研究。埃里克·W·汤普森：撰写——审稿与编辑。曾云：撰写——审稿与编辑。王佩宇：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、项目管理、资金获取、概念化。
