《The American Journal of Pathology》：Deciphering the cellular and metabolic landscape of lymph node metastasis in breast cancer using single-cell and spatial multi-omics
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乳腺癌淋巴结转移微环境单细胞图谱揭示早期扩散癌细胞代谢重编程与免疫调控网络
乳腺癌淋巴结转移微环境单细胞图谱揭示早期扩散癌细胞代谢重编程与免疫调控网络
Rui Zhu | Guijie Jiang | Jie Shen | Chengxuan Gong | Hongyu Shan | Tingming Liang | Li Guo
南京师范大学生命科学学院，中国南京 210023
摘要
转移是乳腺癌（BRCA）的主要威胁，通常涉及淋巴结（LN）的扩散。然而，转移微环境中的细胞组成和信号网络尚未得到完全表征，导致对驱动LN转移的分子机制的理解有限。在这项研究中，我们利用来自78个原发性乳腺肿瘤及其配对LN转移样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，构建了一个全面的转移微环境单细胞图谱。在上皮细胞亚群中，我们识别出了代表早期扩散癌细胞的独特簇（EDCs）。值得注意的是，我们观察到上皮细胞在恶性转化过程中发生了显著的代谢重编程和免疫调节，这可能有助于EDCs的侵袭性和转移性表型。此外，转移微环境中的通信网络也得到了系统的描述，其中淋巴细胞、巨噬细胞和上皮细胞之间的相互作用驱动了LN转移的免疫抑制特征。为了探索潜在的治疗干预措施，我们进行了计算药物重定位，并确定了四种可能针对这种相互作用的关键酪氨酸激酶受体抑制剂。这些结果使用来自整合scRNA-seq队列的四个转移LN组织切片的时空转录组（ST）数据进行了验证。总体而言，本研究探讨了BRCA中LN转移的细胞结构和调控机制，为转移性疾病患者的靶向治疗策略提供了新的见解。
引言
迄今为止，乳腺癌（BRCA）仍然是全球诊断出的第二常见癌症，占女性癌症病例的约23.8%1。尽管药物和非药物治疗方法取得了显著进展，但转移仍然是BRCA患者高死亡率的主要原因，尤其是晚期患者。在许多情况下，淋巴结（LN）转移被认为是转移性肿瘤的早期表现2，这突显了其在临床评估中的重要性。通常，转移性LN微环境具有免疫抑制特性，肿瘤细胞在此环境中获得了更强的侵袭能力，并通过多种生物学过程（如代谢转变）进一步逃避免疫系统3。新兴证据表明，通过靶向氧化磷酸化（OXPHOS）途径的相关基因，可以显著抑制LN转移过程中的侵袭4，这突显了研究LN微环境中代谢和免疫改变的治疗潜力。
细胞组成和信号通信的复杂性曾经给转移性LN微环境的全面表征带来了挑战。近年来，随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的出现，在描述恶性细胞及其与免疫细胞之间的相互作用方面取得了实质性进展。例如，通过比较8名BRCA患者的原发性肿瘤部位和配对LN的单细胞图谱，观察到转移性LN中的抗原呈递途径活性降低5。除了scRNA-seq提供的高分辨率外，时空转录组（ST）这项新技术允许对组织切片进行定量评估，为转移性LN研究增添了重要的空间维度。因此，整合这些互补技术可以提供对转移微环境中动态变化和细胞通信模式的时空洞察。
尽管已有几项研究探讨了转移性LN微环境的特征，但很少有研究阐明代谢重塑与LN转移的免疫抑制特征之间的关联。而且，对转移微环境中特定通信模式的系统分析仍然不足。此外，现有研究也受到样本大小的限制，无法同时考察不同的BRCA亚型。为了解决这些限制，我们整合了来自不同BRCA亚型的配对原发性乳腺肿瘤和转移LN样本的scRNA-seq数据，旨在阐明LN转移的潜在机制。本研究识别出了在上皮细胞亚群中表现出免疫逃逸表型的早期扩散癌细胞（EDCs）簇，并揭示了上皮细胞恶性转化过程中的代谢和免疫重编程，同时描述了转移微环境中各种细胞组成之间的通信网络。我们还筛选出了4种针对这种相互作用关键节点的抗癌剂。总体而言，我们的研究为LN特异性微环境重编程提供了新的见解，可能有助于BRCA转移的治疗策略。
在整合的BRCA患者队列中表征LN转移微环境
为了全面了解原发性肿瘤和转移LN中的细胞结构，我们从GEO公共数据库中获取了六个先前发布的scRNA-seq数据集的表达谱。此外，还从GEO中检索了ST数据，以便更详细地描述转移LN内的微环境。数据收集后，系统分析了肿瘤微环境（TME）的细胞组成，以识别与转移相关的特征
讨论
转移性LN微环境显著驱动乳腺癌的侵袭性和治疗耐药性47,48。尽管之前的研究通过单细胞RNA测序进行了大量研究，但由于队列规模限制和临床样本获取有限，对其特征的理解仍然不完整。为了解决这个问题，我们整合了包含主要乳腺癌亚型的多队列scRNA-seq数据集，从而能够系统地研究时空变化
作者贡献
GL和LTM设计了这项研究。ZR、JGJ、SJ、GCX、SHY以及GL和LTM负责数据收集和数据分析。ZR和LTM准备了手稿。LTM和GL修订了手稿。所有作者都阅读并仔细修订了手稿的内容，并批准了最终版本。
