Rora 调节造血干细胞的表型以及慢性髓性白血病的进展

《The American Journal of Pathology》：Rora Regulates Hematopoietic Stem Cell Phenotypes and Progression of Chronic Myelogenous Leukemia

造血干细胞衰老调控机制研究揭示RORA转录因子关键作用，其缺失导致干细胞功能缺陷及DNA损伤累积，并抑制白血病干细胞增殖，为血液疾病治疗提供新靶点。

　　

宁莉 | 冯云宇 | 王楠 | 何伟 | 李宏健 | 崔雪 | 王博川 | 秦润宽 | 钟焕迪 | 钟强 | 李铮 | 孙园园 | 何琳叶 | 潘聪 | 苏安平 | 李志辉 | 胡一国

中国四川省成都市四川大学生物治疗国家重点实验室

造血干细胞（HSC）的衰老会导致血液系统功能障碍和疾病，但其中涉及的调控因素尚未完全阐明。在这项研究中，开发了“HSC衰老相关转录因子目录系统”模型，以识别能够抵抗HSC衰老的转录因子（TFs）。该研究发现RORA是一个关键的抗衰老相关转录因子。在HSC中敲除RORA会导致衰老表型，并损害其重建能力。此外，RORA缺陷还会抑制白血病干细胞的增殖并预防慢性髓系白血病。这些发现表明RORA在维持HSC功能中起着关键作用，并为其在血液系统疾病中的治疗潜力提供了见解。

部分内容摘录

小鼠

所有动物实验均按照四川大学生物治疗国家重点实验室动物护理和使用委员会批准的方案进行（成都，中国；伦理批准编号2021967A）。实验中使用了8至12周大的雄性和雌性小鼠，并使用年龄和性别匹配的同胞小鼠作为对照组。本研究使用的小鼠均为从杰克逊实验室（缅因州巴港）购买的C57BL/6J（CD45.2）小鼠，并在实验室中饲养。

通过计算机模拟确定RORA是HSC中的关键转录因子

为了识别参与HSC衰老过程的关键转录因子，研究人员基于已发表的人类健康年轻和老年HSC的scRNA-seq数据开发了HasCATs模型（见“材料与方法”部分）（图1A）。HasCATs通过使用加权网络模型和三值逻辑来分析转录因子-靶基因相互作用，从而量化转录因子在衰老过程中的作用。本研究共分析了934个转录因子（补充表S2）。经过分析后，有82个转录因子被确定为“衰老阳性”转录因子。

讨论

本研究将RORA确定为HSC功能和衰老的关键调控因子，并证明RORA的敲除与HSPCs的衰老表型密切相关，包括极性丧失和DNA损伤积累（图3和5）。敲除RORA后，LT-HSCs、ST-HSCs和MPPs以及前体细胞（包括共同髓系前体细胞、巨核细胞-红细胞前体细胞和粒细胞-单核细胞前体细胞）均出现缺陷（图2）。此外，

披露声明

无重要声明。

致谢

我们感谢生物治疗国家重点实验室及生物治疗协同创新中心的支持；同时感谢生物治疗国家重点实验室和西华医院核心设施及动物设施的工作人员。

作者贡献

Y.H.提出了研究思路；N.L.和Y.F.设计了实验方法；N.L.、Y.F.、N.W.、W.H.、X.C.、B.W.、R.Q.、H.Q.、Q.Q.、L.Z.、Y.S.和L.H.参与了实验实施；Y.H.、H.L.、C.P.、A.S.和Z.L.负责数据分析；N.L.和Y.F.撰写了论文。