《Frontiers in Nutrition》：Ursodeoxycholic acid alleviates high-fat diet-induced liver injury by modulating gut microbiota-mediated bile acid metabolism: an integrated microbiota-metabolomics analysis
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本研究通过整合微生物组与代谢组学分析，系统阐明了熊去氧胆酸（UDCA）通过重塑肠道菌群结构（如富产短链脂肪酸的Muribaculum spp.）、调控胆汁酸代谢谱（提升非12α-羟基化胆汁酸比例），并激活PPARγ/Nrf2抗氧化通路同时抑制NF-κB炎症信号，从而多维度缓解高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的分子机制。该研究为UDCA的传统肝保护作用提供了微生物-代谢轴层面的科学依据。
研究背景与意义
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，其病理过程涉及脂质代谢紊乱、氧化应激及慢性炎症等多重打击。熊去氧胆酸（UDCA）作为一种天然胆汁酸，传统上用于肝胆疾病治疗，但其在NAFLD中的具体作用机制，尤其是通过肠道菌群-胆汁酸轴调控的机制尚未完全阐明。
UDCA改善NAFLD小鼠肝损伤与脂质沉积
研究通过12周高脂饮食（HFD）构建小鼠NAFLD模型，并设置低（15 mg/kg/day）、高（30 mg/kg/day）剂量UDCA干预组。结果显示，高剂量UDCA显著降低小鼠体重、血清ALT/AST水平及血脂指标（TC、TG、LDL-C），并改善肝脏组织病理学损伤（如减少脂滴积累和炎症细胞浸润）。和 进一步证实UDCA的肝保护作用。
网络药理学与分子对接揭示UDCA作用靶点
通过多数据库筛选获得225个UDCA与NAFLD的共同作用靶点，蛋白互作（PPI）网络分析识别出TP53、STAT3、AKT1、TNF-α、NF-κB等核心靶点。KEGG富集分析提示UDCA主要调控脂质与动脉粥样硬化、AGE-RAGE信号通路等。分子 docking 显示UDCA与NF-κB p65蛋白结合亲和力为-6.2 kcal/mol，主要通过GLU-279残基形成氢键。
UDCA调控PPARγ/Nrf2/NF-κB通路改善肝脂肪变性与炎症
体内外实验表明，UDCA显著上调肝脏PPARγ和Nrf2蛋白表达，抑制NF-κB p65磷酸化。同时，UDCA下调脂质合成关键基因SREBP-1c，上调脂肪酸氧化基因CPT1A，并恢复胆汁酸合成酶CYP7A1与CYP27A1的表达。在OA诱导的HepG2细胞中，UDCA剂量依赖性减少脂质积累。
UDCA重塑血清胆汁酸谱与转运体表达
UPLC-MS/MS分析显示，UDCA干预后血清中UDCA、CDCA、TUDCA等非12α-羟基化胆汁酸水平升高，而TCA、CA等12α-羟基化胆汁酸降低。UDCA还上调肝细胞胆汁酸输出泵BSEP和摄取转运体NTCP表达，促进胆汁酸排泄与循环。
UDCA调节肠道菌群结构与代谢物
16S rRNA测序表明，UDCA纠正NAFLD小鼠肠道菌群失调，显著降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，富集Muribaculum、Limosilactobacillus等有益菌，抑制Schaedlerella等有害菌。Spearman相关性分析显示TUDCA与Paramuribaculum呈正相关，TCDCA与Schaedlerella呈负相关。和
血清代谢组学揭示UDCA系统性代谢调控
代谢组学分析发现UDCA干预后血清长链酰基肉碱（如CAR20:0）水平下降，而抗炎因子二十碳五烯酸（EPA）升高。通路富集提示UDCA影响类固醇激素生物合成、嘌呤代谢等通路，进一步证实其通过调节脂质代谢与氧化应激缓解NAFLD。
结论
本研究通过多组学整合分析，系统阐释了UDCA通过调控肠道菌群-胆汁酸代谢轴、激活PPARγ/Nrf2信号抑制NF-κB炎症通路，以及改善系统性代谢紊乱的多维度作用机制，为UDCA作为NAFLD潜在治疗策略提供了理论依据。
