《Frontiers in Neuroscience》：Association between cortical auditory evoked potentials recorded directly through cochlear implants and post-implantation auditory and speech outcomes
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本研究通过人工耳蜗（CI）系统直接记录电诱发皮层听觉诱发电位（eCAEP），首次系统揭示了eCAEP波形特征（特别是P1-N1潜伏期和振幅）与CI使用者听觉及言语表现（如噪声下言语识别、CAP、SIR评分）的强相关性。结果表明，植入年龄是皮层反应潜伏期的最强预测因子，早期植入（尤其1岁内）与更短的潜伏期、更高的振幅及更优的言语预后显著相关。该研究为eCAEP作为评估听觉皮层功能和可塑性的客观生物标志物提供了直接神经生理学证据，对CI个体化康复具有重要临床意义。
引言
人工耳蜗（Cochlear Implant, CI）是重度至极重度感音神经性听力损失患者听力康复的一项变革性技术。尽管许多使用者获得了言语感知和口语能力的显著改善，但其预后仍存在高度变异性，受到生物、认知和环境因素复杂相互作用的影响。值得注意的是，早期植入，尤其是在听觉系统发育的关键期内，与更优的预后一致相关，这反映了童年早期增强的皮层可塑性和更强的适应性神经发育能力。
CI护理和听觉神经科学的核心挑战之一在于中枢听觉功能的客观评估，尤其是在儿科人群或行为配合受限的个体中。虽然传统的言语感知测量和临床评定量表，如听觉表现类别（Categories of Auditory Performance, CAP）和言语可懂度评级（Speech Intelligibility Rating, SIR），提供了有价值的临床见解，但它们依赖于行为输入，可能无法完全捕捉潜在的神经活动。
在此背景下，皮层听觉诱发电位（Cortical Auditory Evoked Potentials, CAEPs）作为听觉皮层处理的无创神经标志物日益受到重视。P1-N1-P2复合波是研究最广泛的CAEP成分，反映了听觉刺激皮层编码的连续阶段，起源于初级和次级听觉皮层。这些诱发电位代表了大脑处理声音时空和频谱结构的能力，并受到成熟度、感觉经验和高级听觉网络的调节。
近年来，通过在头皮电极记录CI直接电刺激诱发的电诱发CAEP（electrically evoked CAEPs, eCAEPs）已显示出在植入体验证和纵向监测方面的临床应用潜力。这些响应为了解皮层回路如何响应电刺激、理解感觉假体植入后的皮层适应提供了见解。
虽然头皮记录的CAEPs已显示出临床潜力，但它们需要外部硬件，易受运动和电噪声干扰，且通常需要受控环境，这些局限性降低了其在日常临床环境中的实用性。为了克服这些限制，一种新技术应运而生：通过CI电极直接进行耳蜗内eCAEP记录。该方法利用现有的植入系统捕获皮层响应，无需头皮电极，具有更高的信噪比和更短的测试时间，这对婴幼儿尤其有价值。
尽管耳蜗内eCAEP记录的可行性已被证实，但这些植入体记录的eCAEP的功能和临床意义仍未得到充分探索。特别是，eCAEP波形特征与听觉或言语感知结果之间的关系尚未得到系统研究。
本研究旨在探讨儿科和成人CI使用者中，耳蜗内eCAEP与言语和听觉功能行为测量指标之间的关联。通过将这些客观神经标志物与功能结果对齐，我们旨在验证eCAEP作为基于神经科学的听觉皮层处理和可塑性的指标。
材料与方法
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参与者与伦理声明
本研究共纳入37名受试者（54耳），包括儿童和成人，年龄范围从2.5岁至50岁。所有受试者均为双侧Advanced Bionics（AB）人工耳蜗使用者。所有儿童均患有先天性重度至极重度听力损失，并在出生后6个月至8.1岁期间的双侧耳蜗植入了人工耳蜗。所有成人亦患有先天性重度至极重度听力损失，且大多在成年期序贯植入。受试者或其父母提供了书面知情同意书。研究方案经机构审查委员会批准。
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研究设置
研究采用双侧植入的CI系统，其中一侧设备作为电刺激器，对侧设备专门用于记录eCAEP。使用AB临床编程接口（CPI-3）连接两个Naída CI Q90言语处理器。电刺激为10 ms总时长的双相脉冲串，默认刺激脉宽为36 μs，脉冲率为500 pps。刺激强度根据受试者的最舒适级（MCL）或日常程序映射的M值设定。实验设置和参数由AB专有的Bionics Ear Evoked Potential（BEEP）研究应用程序控制。刺激施加于刺激侧CI的最顶端电极（#1），记录则来自对侧记录CI的基底电极（#13）。参考电极为植入体壳（case ground）。所有测试均在隔音室中进行。
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数据收集配置
eCAEP记录采用对侧配置，即从未施加刺激的一侧记录皮层响应。每次记录扫描包括两个连续部分：MCL刺激条件（10 ms刺激期后接500 ms记录窗口）和“无刺激”条件（10 ms零幅度刺激后接500 ms记录窗口）。为消除记录电路伪迹，采用了减法技术，即从MCL条件记录中减去“无刺激”条件记录。通过在对侧（非刺激）CI侧记录，基本消除了刺激伪迹，从而获得更清洁的信号。
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数据分析
数据使用自定义MATLAB应用程序进行后处理。对150次扫描进行平均前，先进行“无刺激”扫描减去MCL扫描的处理。随后进行线性趋势移除和带通滤波（1–20 Hz）。最后由对记录方法不知情的评分者手动标记P1、N1、P2和N2的峰值潜伏期，并计算P1–N1、N1–P2和P2–N2的峰峰值振幅。
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听觉和言语可懂度测试
言语感知测试在消声室中进行，使用受试者母语（阿拉伯语或希伯来语）的语音平衡词表，在安静和信噪比为+10 dB的噪声环境下进行。功能听觉表现使用CAP量表评估，言语可懂度使用SIR量表评估。所有听力和语言评估均由经验丰富的听力师进行，他们对脑记录数据不知情。
结果
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eCAEP记录成功与波形特征
成功从所有研究参与者的所有测试耳获得了eCAEP记录。儿童与成人相比，表现出显著更短的P1-N1潜伏期和更大的振幅。P2成分在成人中经常表现为分裂波形（两个连续的P2峰），这在儿童中较少见，可能反映了皮层整合的改变。
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植入年龄对皮层潜伏期的影响
植入年龄是皮层潜伏期的最强预测因子，早期植入与更短的P1-N1潜伏期相关。在33耳儿科参与者中，有30耳（91%）的P1潜伏期落在典型发育儿童的预期规范范围内。而在21耳成人参与者中，有16耳（76%）的P1潜伏期相对于年龄规范异常延迟；仅有5耳（24%）P1潜伏期在正常范围内，这5名成人均是在很小年龄时植入的CI。回归分析表明，植入年龄对P1和N1潜伏期有显著预测作用，而当前年龄则无显著影响。将参与者按植入年龄分组（<1岁、1-2岁、2.4-6.5岁、>8岁）后，发现>8岁组的P1潜伏期显著长于所有年轻组。
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植入使用时长对皮层潜伏期的影响
在整个样本中，较长的CI使用时长与较短的P1和N1潜伏期显著相关。按年龄组分析发现，在成人（≥18岁）中，CI使用时长与P1和N1潜伏期呈强负相关；而在儿童（<18岁）中，相关性弱且不显著，表明发育因素可能掩盖了CI使用时长的效应。
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eCAEP与听觉和言语表现的关系
eCAEP潜伏期与言语感知得分，尤其是在噪声下的得分，存在显著相关性。P1潜伏期与噪声下言语识别（SiN）和安静下言语识别（SiQ）均呈强负相关。P1和N1振幅与噪声下言语表现呈正相关。CAP和SIR评分较高的参与者表现出显著更短的P1-N1潜伏期。植入年龄与SiN和SiQ表现呈强负相关，强调早期植入对于优化听觉结果的关键作用。回归分析显示，在植入年龄的基础上加入P1潜伏期（LP1）可显著提高对SiN表现的预测能力。
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特殊病例分析
在患有听觉神经病谱系障碍（ANSD）、自闭症谱系障碍（ASD）和全面发育迟缓（GDD）的儿童中，大多数表现出与年龄相符的eCAEP模式。然而，一名ANSD儿童尽管早期双侧植入，仍表现出延迟的P1潜伏期和较差的听觉进展。患有ASD和GDD的儿童显示出正常的eCAEP响应，但言语和听觉结果较差，这表明完整的初级听觉皮层激活并不一定能转化为功能性成功，认知、注意力和多感官整合方面的缺陷可能显著影响 outcomes。在序贯双侧植入的病例中，先植入的耳 consistently 表现出更短的eCAEP潜伏期和更优的功能结果，这反映了听觉皮层的对侧优势。
讨论
本研究在先前证实通过CI系统直接记录eCAEP可行性的基础上，深入探讨了植入年龄、听力损失病因和共病条件如何影响eCAEP的形态和潜伏期，并进一步探索了这些神经标志物与言语感知和听觉功能行为测量指标的关系。
研究中的一个特别发现是，尤其是在成人参与者中，通过耳蜗内记录观察到P2成分出现分裂，表现为两个连续的P2峰。这种双重形态类似于正常听力者在声音基频变化时头皮记录的响应，支持了P2包含不同子成分的假说。这种分裂可能反映了CI使用者对退化或不完整听觉输入的神经补偿机制。
eCAEP响应分析揭示了儿科和成人CI使用者之间的显著差异。早期植入的儿童表现出比晚期植入者显著更短的潜伏期和更大的振幅。相比之下，绝大多数成人参与者表现出延长的P1潜伏期。这些发现与头皮记录CAEP研究的结果一致，强化了早期听觉输入对于塑造皮层反应性的重要性。
研究结果表明，“听觉年龄”（即植入体激活后的累积听觉经验）仅在植入发生在敏感期内并伴有持续的听觉刺激和口语暴露时才具有临床相关性。早期植入后转而使用手语交流或设备使用不持续的个体，未能表现出预期的听觉皮层发育，这表明敏感期内的持续听觉经验至关重要。
回归分析揭示了植入年龄与皮层响应潜伏期之间的强关联，凸显了听觉神经可塑性的基本原则。早期植入儿童较短的P1潜伏期反映了关键期内初级听觉皮层更有效的激活。
在序贯双侧植入的个体中，先植入耳 consistently 表现出更短的eCAEP潜伏期和更优的功能结果，这反映了半球优势模式，即对侧于先植入耳的听觉皮层经历了更 robust 的成熟过程。
本研究的分析一致表明，在考虑了植入年龄后，当前年龄并非皮层响应潜伏期的显著预测因子，突出了早期听觉经验相对于时序成熟的主导地位。
本研究结果与报告长期单侧刺激后同侧优势的动物研究存在分歧。与之相反，我们的人类队列中保留了对侧优势，这可能反映了物种间的根本差异，也与许多参与者非植入耳有残余听力并使用助听器，从而维持了双侧听觉输入有关。
在ANSD、ASD和GDD病例中，研究结果具有特别的临床和神经生物学意义。大多数ANSD患者表现出与年龄相符的eCAEP模式，支持了在突触后ANSD中，CI可以促进典型听觉皮层发育的观点。然而，个体差异存在。ASD和GDD儿童则表现出正常的eCAEP响应但较差的言语和听觉结果，这种分离表明，即使听觉输入充足，认知、注意力和多感官整合方面的缺陷也会显著损害 outcomes。
观察到的较长植入使用时长与较短皮层潜伏期之间的关联，特别是在成人中，表明听觉系统内存在经验依赖性可塑性。虽然早期植入是实现接近正常皮层时序的主导因素，但延长设备使用似乎能够促进关键期后神经同步性的逐步改善。
本研究第二个目标是检验耳蜗内eCAEP的电生理特性如何与植入耳的听觉和语言表现相关联。分析揭示了清晰的神经生理学关联。来自顶端电极#1的耳蜗内eCAEP记录显示，P1和N1成分的潜伏期与噪声下和安静下的言语识别得分呈强负相关。相比之下，P2潜伏期与言语表现无显著关系。P1和N1的振幅测量也与噪声下言语表现呈正相关。这些结果证实，皮层响应的潜伏期和振幅是言语感知的关键预测因子，其中潜伏期效应在噪声环境下最为明显。
噪声下言语识别与eCAEP潜伏期的相关性比安静环境下更强，这支持了以下假设：噪声环境对听觉系统提出了更高要求，需要增强的皮层参与来进行言语解析、注意力控制和听觉流分离。
本研究证明，植入年龄是听觉皮层可塑性的最强预测因子。早期植入与更短的P1潜伏期和更大的振幅相关，表明皮层听觉处理更高效、更及时。这种神经优势转化为功能结果：非常早期（尤其是在1岁前）植入的个体，其噪声下言语感知能力显著优于1岁后植入者，尤其是14岁后植入者。
在伴有神经发育共病的儿童中解释这些关联需要谨慎。eCAEP提供了听觉皮层反应性的客观测量，但无法捕捉有效沟通所需的全部神经处理过程。
额外的分析表明，P1潜伏期（LP1）提高了对噪声下言语表现的预测能力，其贡献超越了对植入年龄的考量，这强调了eCAEP独特的临床价值。
局限性与未来方向
本研究通过耳蜗内eCAEP记录为CI使用者听觉和言语结果的神经关联提供了新颖且具有临床意义的见解，但也存在一些局限性。
首先，样本量对于神经生理学研究而言属中等，无法支持针对特定病因、神经发育共病或不同听觉剥夺时长进行可靠的亚组分析。
其次，研究采用横断面设计，限制了推断eCAEP特征与长期言语语言结果之间因果关系的能力。未来需要进行结合重复耳蜗内eCAEP记录和发育评估的纵向研究。
第三，对伴有共病神经或神经发育障碍儿童的eCAEP解释仍然具有挑战性。未来研究应结合多模态神经成像技术。
另一个技术限制涉及同时记录对声刺激和电刺激的皮层响应的能力。未来需要开发先进的伪迹抑制技术，以实现在该人群中使用eCAEP进行准确的同侧皮层记录。
最后，使用单一顶端电极进行刺激虽然方法学上可控，但限制了研究结果在耳蜗频率图谱上的普适性。尽管回归分析证实，在考虑植入年龄后，时序年龄对皮层潜伏期没有显著影响，但不能完全排除残留混杂的可能性。
结论
本研究证明，耳蜗内电诱发皮层听觉诱发电位（eCAEPs）是双侧人工耳蜗（CI）使用者听觉皮层功能可靠且临床适用的标志物。P1/N1潜伏期与言语感知（尤其是在噪声下）的强相关性，突显了它们作为皮层听觉处理效率的神经生理学指标的重要性。这些发现强调了早期植入对于促进典型皮层发育的关键作用，并表明eCAEPs可能作为听觉脑成熟度的客观生物标志物。
重要的是，这是首次证明耳蜗内eCAEP记录为神经科学提供了一个独特的研究工具，用于直接研究与人工耳蜗功能相关的大脑过程。将eCAEP纳入常规CI随访，可以实现皮层成熟度的客观监测，并指导个体化康复策略，尤其是在儿科人群中。未来的研究应探索eCAEP的纵向变化、其对语言结果的预测价值，以及其与多模态神经成像的整合，以更好地理解CI使用者的皮层可塑性和跨模式重组。
