《Frontiers in Public Health》：Global trends, decomposition analysis, inequality assessment, and economic projections of tracheal, bronchus, and lung cancer
背景
气管、支气管和肺癌（TBL）是癌症相关死亡的主要原因，2022年全球约180万人因此死亡。尽管预防和治疗手段有所进步，但大多数国家TBL癌症患者的5年生存率仍相对较低，介于10%至20%之间。虽然COVID-19感染本身未被确定为肺癌的直接风险因素，但COVID-19大流行通过广泛干扰筛查、诊断途径和及时获得治疗，对癌症流行病学产生了重大的间接影响。这些系统层面的延迟和中断已被证明会影响包括呼吸系统癌症在内的多种癌症的检测和结局。
先前的研究已探讨了全球TBL疾病负担的趋势，并考察了特定国家或地区以及可改变的风险因素，如吸烟、环境空气污染和高空腹血糖等。这些发现强调了区域和性别间的异质性，可能受风险因素分布差异的影响。然而，尽管先前的研究描述了TBL癌症负担的差异，但很少有研究深入探讨人口统计学因素（如人口规模、年龄结构和疾病严重程度）如何具体导致观察到的变异。此外，大量文献表明TBL癌症在直接医疗费用和间接成本方面极其昂贵。评估TBL癌症的经济负担对于构建全民癌症控制的投资案例和为公共卫生决策提供信息至关重要。联合国可持续发展目标（SDGs）强调需要解决健康差异、促进性别平等以及减少国家内部和国家之间的不平等。然而，通过这些全球目标的视角分析TBL癌症负担的研究仍然有限。
为弥补现有知识空白，本研究通过分解分析描述了TBL癌症负担的观察到的变化，并量化了疾病结局的跨国不平等。我们进一步使用统计生命价值（VSL）框架估算了截至2050年TBL癌症经济负担的时间和空间模式。基于这些目标，本研究对人口老龄化指标、健康状况和区域变异如何共同塑造全球TBL癌症负担进行了综合定量评估。通过同时考察不同地理和人口背景下的经济后果，本研究提供了先前工作中大多被忽视的见解。通过识别和量化TBL癌症造成的巨大财务损失，我们的研究结果强调了需要基于最新证据制定区域特异性、数据驱动的预防和控制策略。
方法
数据来源
研究数据来自全球健康数据交换（GHDx）查询工具的全球疾病负担（GBD）2021数据集。根据社会人口指数（SDI），GBD 2021将世界划分为五个区域。研究使用国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断代码对TBL癌症病例进行分类。遵循GBD病因映射框架，发病率使用ICD-10代码C33, C34–C34.92, Z12.2, Z80.1–Z80.2, 和 Z85.1–Z85.20定义，而死亡率使用代码C33–C34.9, D02.1–D02.3, D14.2–D14.3, 和 D38.1识别。同时获取了1990年至2021年全球和区域层面的TBL癌症特异性发病率、患病率、死亡人数、残疾调整生命年（DALYs）及相应的人口数据。年龄标准化死亡率（ASDR）和年龄标准化DALY率（ASDAR）基于GBD标准人口计算。
分解分析
TBL癌症在GBD研究中被归类为“年龄相关疾病”。这一定性源于观察到成人（25岁以上）TBL癌症的发病率随年龄呈指数增长。为分析年龄相关TBL癌症负担变化背后的驱动因素，采用了Gupta开发的分解方法。
健康不平等衡量
为评估跨社会经济阶层的TBL癌症相关健康差异，采用了世界卫生组织（WHO）推荐的集中指数（CI）和集中曲线。使用协方差方法计算CI。CI值介于-1和1之间，负值表示疾病负担更集中于社会经济欠发达国家，反之亦然。采用Bootstrap法计算95% CI。使用具有1000次重抽样的非参数百分位Bootstrap。CI的年均百分比变化（AAPC）用于说明1990年至2021年间健康不平等的时间趋势。使用Joinpoint回归程序（5.0版）自动检测连接点，分析数据以寻找具有统计学显著变化的最佳拟合点。本研究允许最多五个连接点，模型选择基于蒙特卡洛置换检验。最终模型使用置换检验结果和贝叶斯信息准则（BIC）选择，以确保最优拟合和简洁性。
经济负担
使用VSL方法预测了截至2050年全球、区域和国家层面的TBL癌症经济负担。该方法基于支付意愿哲学，广泛应用于健康经济学研究。本研究首先计算了国家特定的VSL值，然后基于VSL和预期寿命推导出统计生命年价值（VSLY）。最后，基于VSLY值和疾病负担估算了经济负担。经济负担估计值的95%不确定性区间使用GBD DALYs的不确定性区间生成。为考虑收入-VSL关系中的不确定性，评估了另外两种情景，假设所有国家的收入弹性E = 1和E = 1.5。
结果
1990年至2021年间TBL癌症的疾病负担
与1990年（死亡：108万；DALYs：2846万）相比，2021年TBL癌症相关死亡人数（202万）和DALYs（4654万）分别增加了0.87倍和0.64倍。中SDI和中低SDI区域在死亡和DALYs方面增幅最大，分别增加1.72倍和1.50倍。1990年至2021年间，女性TBL癌症相关死亡和DALYs的增加幅度（分别为1.40倍和1.10倍）均大于男性（分别为0.68倍和0.48倍）。此外，在所有SDI区域，女性TBL癌症相关死亡和DALYs的上升幅度持续大于男性。
在GBD区域层面，东亚TBL相关死亡增幅最大，从1990年的29万增至2021年的83万。同时，南亚TBL相关DALYs增幅最大，从1990年的103万增至2021年的279万。相比之下，中亚和东欧的TBL相关死亡和DALYs在1990年至2021年间呈下降趋势。此外，TBL癌症负担趋势的性别差异在所有区域保持一致，男性下降更为明显。
TBL癌症死亡和DALYs的分解分析
在分解框架内，成年人口规模的变化构成了观察到的TBL癌症死亡增加的最大数值组成部分，对应88万死亡（占总分解成分的94.18%）和2188万DALYs（120.73%）。其次是人口老龄化，占34万死亡（36.07%）和679万DALYs（37.47%）。同时，疾病致死率和严重程度的降低在分解分析中表现为负的数值组成部分，分别代表16.48万死亡（17.59%）和1224万DALYs（67.59%）。值得注意的是，一些分解成分超过了±100%，这反映了该方法的数学结构，当归因于某个成分的数值变化超过或与净观察到的变化方向相反时发生，而非指示流行病学规模。
按性别分层分析显示，分解将更大的致死率和严重程度负成分分配给了男性而非女性，无论是死亡（致死率：-19.59% 对 -13.68%）还是DALYs（致死率和严重程度：-78.98% 对 -48.03%）。
人口老龄化对TBL癌症相关死亡（高SDI：87.99%，中高SDI：45.13%，中SDI：34.30%，中低SDI：14.09%，低SDI：-7.44%）和DALYs（高SDI：159.22%，中高SDI：52.07%，中SDI：33.20%，中低SDI：11.18%，低SDI：-7.57%）升高的贡献比例随SDI水平升高而增加。类似地，优化的致死率和严重程度对降低TBL癌症相关死亡（中低SDI：-1.72%，低SDI：-1.02%）和DALYs（中低SDI：-5.83%，低SDI：-4.83%）的影响在较低SDI国家最为微弱。
跨GBD区域，东亚占1990年至2021年间全球TBL癌症死亡（58.53%）和DALYs（63.23%）变异的一半以上。此外，除高收入地区外，几乎所有区域中致死率和严重程度对降低TBL癌症相关负担的比例均小于全球水平（死亡：-17.59%，DALYs：-67.59%）。
TBL癌症负担中的健康不平等
健康不平等分析发现，2021年TBL癌症在ASDR（0.20 ± 0.05）和ASDAR（0.18 ± 0.05）方面的CI为正值。近年来TBL癌症负担分布仍不均衡，较高SDI区域承受着不成比例的高负担。
对CI时间趋势的进一步分析显示，1990年至2021年间，TBL癌症相关的健康不平等逐渐减少，ASDR的CI的AAPC为-1.07%（95% CI：-1.20%，-0.93%），ASDAR的CI的AAPC为-0.74%（95% CI：-0.86%，-0.62%）。这一趋势在两性中一致（ASDR的CI：男性，-0.96，95% CI：-1.13，-0.78；女性，-0.30，95% CI：-0.58，-0.03）。有趣的是，与1990-2009年期间相比，最近十年（2010-2021年）CI下降幅度变得更大，ASDR的AAPC为-1.97%（95% CI：-2.20%，-1.74%），ASDAR的AAPC为-2.16%（95% CI：-3.00%，-1.32%）。
TBL癌症的预测经济负担（2021–2050）
如果比率保持与2021年相同，预计到2050年将发生约340万TBL癌症相关死亡和6400万TBL癌症相关DALYs，分别增加70.81%和38.08%。估计全球TBL癌症的经济负担预计将从2021年的3.86万亿美元（95% UI：3.37, 4.32）上升到2030年的4.88万亿美元（95% UI：4.07, 5.70），2040年的5.95万亿美元（95% UI：4.75, 7.20），以及2050年的7.15万亿美元（95% UI：5.35, 9.17），增幅达85.23%。未来，随着疾病负担在男性和女性人口中的演变不同，性别间的经济负担差距预计将逐渐缩小。
2021年至2050年间，TBL癌症经济负担最重的地区将从高SDI区域转向中高SDI区域。具体而言，2021年，高SDI区域的TBL癌症经济负担最重，为2.27万亿美元（95% UI：2.09, 2.43），分别是中高SDI区域（1.22万亿美元，95% UI：1.03, 1.43）、中SDI区域（0.33万亿美元，95% UI：0.24, 0.42）、中低SDI区域（0.03万亿美元，95% UI：0.02, 0.03）和低SDI区域（9.3亿美元，95% UI：0.33, 1.30）的1.87倍、6.87倍、83.33倍和2451.98倍。到2050年，预计将发生关键变化，中高SDI区域将因TBL癌症而承受全球最重的经济负担（3.24万亿美元，95% UI：2.32, 4.30）。当应用替代的收入弹性假设（E = 1.0 和 E = 1.5）时，这些预测模式保持一致，表明未来经济负担的区域总体排名在不同的VSL情景下是稳健的。
在国家层面经济负担方面，2021年TBL癌症经济负担最重的五个国家是美国（9032.8亿美元，95% UI：844.86, 942.83）、中国（6880.3亿美元，95% UI：549.13, 840.44）、日本（2619.8亿美元，95% UI：233.71, 277.26）、德国（2478.0亿美元，95% UI：227.66, 267.70）和印度尼西亚（2431.6亿美元，95% UI：164.99, 318.58）。到2050年，全球TBL癌症经济负担最高的国家将是中国，达2.49万亿美元（95% UI：1.76, 3.32），其次是美国（1.14万亿美元，95% UI：0.95, 1.35）、印度尼西亚（5949.3亿美元，95% UI：376.23, 821.99）、德国（2885.0亿美元，95% UI：238.90, 338.14）和波兰（2548.1亿美元，95% UI：198.02, 318.50）。
讨论
本研究首次全面量化了全球和区域层面TBL癌症的疾病和经济负担趋势，包括对疾病负担增长背后的变化因素和经济负担变化模式的分析。重要的是，分解结果显示，代表成年人口增长的成分构成了观察到的全球TBL癌症负担变化的最大份额，超过了人口老龄化所占的份额。同时，致死率和严重程度的降低在高SDI区域和男性中表现为更大的负成分。我们还观察到过去十年健康负担不平等出现了可衡量的下降。此外，我们预计经济负担最重的地区将从高SDI区域转向中高SDI区域。随着时间的推移，男性和女性的TBL癌症经济负担预计将趋同。总体而言，通过结合趋势评估、分解分析、不平等评估和经济预测，我们的研究对全球TBL癌症负担如何变化进行了全面且结构化的评估。这些创新性见解不仅加深了我们对TBL癌症动态的理解，也为确定有效预防和治疗的优先区域、人群和策略提供了必要指导。
与男性相比，女性在几乎所有区域的TBL癌症相关疾病和经济负担均表现出显著增长。与吸烟相关的TBL癌症负担呈下降趋势，从而反映了全球吸烟率的下降。相反，非吸烟者的TBL癌症负担正在增加，其在女性中更常被诊断，并且在亚裔个体中尤其普遍。在东亚，女性较高的负担一直与独特的分子和病因学特征相关，其特征是致癌驱动突变（如EGFR突变和ALK重排）的高流行率，这些突变在东亚女性中的发生频率高于其他人群。这些分子特征有助于疾病易感性和临床表现，并部分解释了在东亚女性中观察到的较高负担。最近的研究越来越强调性激素，特别是雌激素，在肺癌发病机制中的作用。雌激素受体在肺组织中表达，其激活可以影响关键的细胞过程，包括增殖、凋亡和血管生成，从而促进肿瘤发展。此外，女性可能比男性更多暴露于某些TBL癌症的环境和职业风险因素，包括室内氡、二手烟以及与烹饪和取暖实践相关的致癌物，特别是在低收入和中等收入国家。最后，我们对TBL癌症的首次分析显示，致死率和严重程度对女性的影响小于男性，表明早期检测和生存努力可能在一定程度上忽视了女性。
现有研究表明，近几十年来，反映在ASDR和ASDAR中的全球TBL癌症负担有所下降。这一趋势主要得益于戒烟运动的成功以及早期检测和靶向治疗的进步，特别是全球吸烟率的下降和低剂量CT筛查的广泛普及，促进了更早的诊断并显著降低了死亡率。作为对这些基于风险因素发现的补充，我们的分解分析说明了人口统计学和疾病严重程度成分如何共同塑造了观察到的绝对死亡和DALYs的增加。分解结果显示，在代表成年人口增长的成分之后，老龄化成分占观察到的死亡和DALYs增加的第二大份额。这一趋势在高SDI区域尤为明显。世界卫生组织（WHO）倡导“健康老龄化”概念，这是一项旨在提高老年人生活质量的关键举措。统计数据显示，在高SDI国家（如美国和欧洲），只有约10%的65岁以上个体实现了健康老龄化。为应对这些挑战，加强促进健康生活方式、减轻癌症风险因素和增强老年人口福祉的干预措施至关重要。这些措施不仅减轻了疾病负担，也对实现SDGs做出了重要贡献，SDGs强调为所有年龄段的所有人确保健康生活并促进福祉。因此，这些区域需要针对老年人群制定有针对性的预防和控制策略。实施促进健康生活方式、减轻癌症风险因素和增强老年人整体福祉的措施对于减轻TBL癌症负担至关重要。
我们不平等分析的另一个重要发现是TBL癌症负担的区域差异已经减小。这种减少部分是由于高SDI和低SDI地区疾病负担的反向趋势，部分是由于分解分析揭示的中低SDI地区人口规模的增加。降低的TBL癌症致死率和严重程度的缓解效应在中低SDI区域较弱，而在高中和高SDI区域则显著影响了TBL癌症相关死亡和DALY数量。这种现象可能归因于高SDI地区通常拥有更全面的医疗覆盖和保险计划，确保大部分人口能够获得医疗服务。然而，中低SDI国家通常医疗基础设施有限，财政资源较少，并且其他竞争性健康优先事项的流行率较高。SDGs明确要求减少国家内部和国家之间的不平等，如SDG 10所述。实现这一目标需要解决在医疗可及性、结局和资源方面的差异，特别是在资源受限的环境中。我们的研究结果强调了通过战略性分配医疗预算以实施早期筛查项目、提高治疗质量和扩大医疗保险覆盖范围来加强中低SDI区域医疗系统的重要性。这些有针对性的干预措施不仅有助于降低TBL癌症死亡率、疾病严重程度和经济负担，而且在缩小高SDI和低SDI区域之间的差距方面发挥着关键作用。通过与SDG 10促进公平医疗可及性和结局的要求保持一致，这些措施有助于减少全球健康差异，并确保在实现可持续卫生系统方面取得更具包容性的进展。这种方法强调了国际协作和资源共享以解决持续不平等的必要性，最终支持实现健康公平的全球承诺。
此外，我们关注绝对数字的变化，而不仅仅是比率，因为这些数字能更清晰、更直接地理解疾病负担的规模。虽然比率的变化对于流行病学研究很重要，但死亡和DALYs的绝对数字为卫生系统面临的挑战规模提供了更具体的证据，特别是在资源分配和优先排序方面。这对于政策制定尤其相关，在政策制定中，绝对数字通常在为医疗投资、干预措施和长期战略的决策提供信息方面更为关键。
经济评估进一步表明，到2050年，面临最高TBL癌症经济负担的区域将从高SDI区域转向中高SDI区域。虽然高SDI国家通常拥有财政灵活性和资源来分配给全面的癌症预防策略、早期检测和先进治疗选择，但由日益增长的疾病负担引起的社会经济压力预计将增加。此外，随着中高SDI国家经历经济增长，其医疗支出和对生命年价值的重视（反映在VSL中）往往会增加。而且，高和中高SDI区域在我们的结果中显示出最大的绝对经济负担，这种模式主要反映了系统层面的因素，而非不成比例的更高疾病负担。这些环境中的卫生系统通常实现更高的诊断覆盖率、更广泛的治疗可及性和更长的生存期，所有这些都增加了医疗支出并提高了健康损失的货币化价值。此外，高SDI国家通常使用更先进——因此更昂贵——的技术进行筛查、诊断和治疗，导致每位患者支出更高。这些模式在多种弹性情景的经济预测中保持稳定，强调了预期的地理和人口财务负担转变的稳健性。
据我们所知，这是首次定量探讨不同区域和性别间人口老龄化指标、健康状况与全球TBL癌症负担之间复杂关系的研究。该分析为制定精确的、适应不同区域经济现实的TBL癌症预防和控制策略奠定了基础。此外，它强调了基于最新疾病负担数据调整应对计划的必要性。通过量化全球各种地理和人口背景下TBL癌症的经济负担，我们估算了这种疾病对社会造成的重大财务损失。这种方法强调了使用当前数据来指导和改进有效TBL癌症管理和预防策略的重要性。本研究的结果和建议通过促进公平的医疗可及性、减少健康差异以及支持发展可持续和包容的卫生系统，直接有助于实现SDGs。
我们承认研究存在某些局限性，主要是与GBD研究相关的统计不确定性，这源于使用各种国家以下层面的数据来源。本研究中使用的分解方法将观察到的死亡和DALYs变化分解为数学成分。这些成分反映了变化的定量份额而非因果关系，因此不应解释为疾病负担的决定因素。尽管VSL方法量化了TBL癌症的货币和非货币影响，但它未考虑对护理人员更广泛的经济影响，包括机会成本和护理人员的财务压力。我们依赖世界银行2023年国家收入分类可能会限制我们分析的前瞻性准确性，特别是考虑到潜在的经济波动。此外，我们对未来经济负担的预测假设当前水平将保持稳定，这可能会引入不准确性。该方法未考虑可能显著影响未来经济状况的经济条件变化、医疗进步或人口结构变化。特别是，TBL癌症发病率的未来趋势未在我们的预测中明确建模。相反，2030-2050年的经济负担估计是在假设2021年观察到的年龄特异性疾病率随时间保持不变的条件下得出的。因此，未纳入由不断演变的风险因素特征、筛查采纳、治疗创新或卫生系统绩效驱动的发病率的潜在未来变化。因此，虽然我们的预测为理解TBL癌症的经济影响提供了一个有价值的起点，但应谨慎解释，因为现实世界的动态可能导致与这些预测的偏差。此外，尽管COVID-19大流行已被证明扰乱了全球癌症筛查、诊断和治疗途径，可能改变长期发病率和死亡率模式，但当前证据表明在大流行期间未观察到TBL癌症负担的立即变化。然而，延迟诊断和护理中断可能对癌症结局产生滞后效应，这些效应尚未在现有数据中完全捕捉。因此，持续的人口层面监测和纵向分析对于评估大流行对TBL癌症负担的长期影响至关重要。
结论
总体而言，我们的研究对全球、区域和性别特异性的TBL癌症疾病及经济负担进行了全面分析，为其关键组成部分和差异提供了新的见解。我们确定成年人口增长是导致全球TBL癌症负担增加的主要因素，而致死率和严
