《Frontiers in Oncology》：Chemotherapy-induced gut microbiota dysbiosis exacerbates cancer-related fatigue in breast cancer patients via neuroimmune-endocrine indicators
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本研究通过前瞻性队列设计，首次揭示乳腺癌患者化疗前肠道菌群（GM）特征可预测第三化疗周期中重度癌症相关疲劳（CRF）风险（AUC=0.82）。研究发现CRF加重与拟杆菌门/厚壁菌门（Bacteroidetes/Firmicutes）比率升高、普雷沃菌科（Proteobacteria）增加及产短链脂肪酸（SCFA）菌减少相关，其机制可能涉及肠脑轴（GBA）介导的脑源性神经营养因子（BDNF）下降和神经免疫内分泌通路紊乱。
背景
乳腺癌（BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，化疗是其主要治疗手段之一。癌症相关疲劳（CRF）是化疗过程中最常见且令人痛苦的并发症之一，超过90%的化疗患者会受到影响，其中约30%的乳腺癌幸存者在治疗结束后数年仍会经历严重疲劳。尽管CRF严重影响生活质量（QoL）和生存率，但其病理生理机制尚不明确，缺乏有效的干预措施。近年来，肠道菌群（GM）和肠脑轴（GBA）在CRF发病机制中的作用受到关注，但化疗前GM特征是否能预测CRF发生仍不清楚。
方法
这项前瞻性队列研究纳入了100名首次接受辅助化疗（四周期）的乳腺癌患者。在基线（化疗前）和第三化疗周期分别进行GM分析、疲劳评估[采用癌症疲劳量表（CFS）和视觉模拟疲劳量表（VAFS）]以及血清神经免疫内分泌指标检测。VAFS评分≥4分被定义为中度至重度CRF。通过多变量逻辑回归构建预测模型，并利用16S rDNA扩增子测序和生物信息学分析GM组成与功能。
结果
患者特征与疲劳结局
所有患者均为女性，平均年龄50.95±11.62岁。第三化疗周期时，58名患者被划分为中度至重度疲劳组（Y1），42名为轻度疲劳组（Y0）。两组基线人口学和临床特征无显著差异。在第三周期时，Y1组的躯体疲劳、情感疲劳、CFS总分及VAFS评分均显著高于Y0组。
肠道菌群差异与预测模型
门水平分析显示，两组GM均以拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和梭杆菌门（Fusobacteria）为主。Y1组基线拟杆菌门/厚壁菌门（B/F）比率（1.15 vs. 1.03, P=0.043）和变形菌门相对丰度（8.03% vs. 5.01%, P=0.039）显著更高，且γ-变形菌纲（Gammaproteobacteria）、肠杆菌目（Enterobacteriales）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度升高。而Y0组则富含RNF20、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）。α和β多样性在两组间无显著差异。
逻辑回归模型结合基线GM特征和临床协变量，对中度至重度CRF的预测AUC达0.82（95% CI: 0.73-0.90）。韦荣球菌属（Veillonella）丰度升高（OR=1.860）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）丰度降低（OR=0.578）是CRF的独立预测因子。GM功能预测分析显示，Y1组在氨基酸代谢、核苷酸代谢、柠檬酸循环和细菌感染等相关KEGG通路存在显著差异。
肠道菌群、神经免疫内分泌指标与CRF的关联
对13名患者的亚组分析发现，化疗期间CRF加重组（n=7）相比CRF减轻/未变组（n=6），其厚壁菌门（Firmicutes）和布劳特氏菌属（Blautia）丰度显著降低，血清BDNF浓度也显著下降（P=0.035）。相关性分析显示，化疗前布劳特氏菌属丰度与CRF评分、血清脂多糖（LPS）和瓜氨酸（Cit）水平呈负相关，与血清BDNF呈正相关；而巨型球菌属（Megasphaera）丰度则与CRF评分、白细胞介素-6（IL-6）和神经生长因子（NGF）呈正相关。至第三周期时，聚集杆菌属（Aggregatibacter）丰度与CRF评分负相关，与LPS正相关。
讨论
本研究证实化疗前GM特征可预测乳腺癌患者化疗期间CRF严重程度。基线B/F比率升高和促炎菌群增加可能预示着对严重CRF的易感性。化疗引起的GM失调，特别是产SCFA菌（如布劳特氏菌属）的减少，可能通过破坏肠道屏障、增加L易位引发全身炎症，并导致血清BDNF水平下降，进而通过肠脑轴介导CRF。尽管IL-6、LPS和氧化低密度脂蛋白（OxLDL）在CRF加重组有升高趋势，但未达统计学显著性，可能与炎症反应的时相性有关。
结论
基线GM特征可作为乳腺癌患者化疗诱发中重度CRF的预测生物标志物。化疗导致的厚壁菌门和布劳特氏菌属减少，以及伴随的血清BDNF下降，可能是通过肠脑轴影响CRF的重要机制。这为未来开发针对GM的干预措施以缓解化疗相关疲劳提供了理论依据。
