《Frontiers in Reproductive Health》：Targeting angiogenesis in endometriosis: a systematic review and network meta-analysis of VEGF-directed pharmacotherapies
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本综述首次通过系统评价与网络Meta分析，整合临床前与早期临床研究，系统评估了23种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的药物治疗子宫内膜异位症（EMs）的相对疗效与作用机制。研究发现姜黄素（curcumin）在缩小病灶面积、降低微血管密度（MVD）方面表现突出，西曲瑞克（cetrorelix）可有效减少病灶数量，而视黄酸（retinoic acid）和贝伐珠单抗（bevacizumab）则显著抑制VEGF表达。研究还通过药物-基因靶点映射分析揭示了一个由CASP3、MAPK1/3、AKT1等16个基因构成的核心信号枢纽。尽管结果显示出某些药物的潜在疗效信号，但现有证据主要源于短期、异质性高的动物实验，结论仅为假设生成性质，尚不能直接指导临床实践。
背景
子宫内膜异位症（Endometriosis）是一种影响约十分之一育龄女性的常见疾病，其典型特征为子宫内膜样组织在子宫腔外生长，导致慢性盆腔痛、痛经和不孕等严重症状，显著降低患者生活质量。目前的标准治疗方案主要依赖于抑制雌激素的激素疗法或重复性手术干预，但这些方法往往不利于患者生育意愿，且5年内复发率高达50%。近年来的研究逐渐揭示，异常的血管生成（Angiogenesis），尤其是由血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）驱动的病理性血管形成，在子宫内膜异位病灶的建立、维持、神经支配及疼痛产生中扮演了核心角色。因此，靶向VEGF信号通路被视为一种潜在的非激素、保留生育功能的治疗策略，并在临床前模型中得到了广泛探索。
尽管已有多种抗血管生成药物被研究，包括直接VEGF抗体（如贝伐珠单抗）、多激酶抑制剂（如索拉非尼）、mTOR-PI3K通路调节剂（如雷帕霉素、替西罗莫司）、JNK抑制剂（如bentamapimod）、具有抗血管生成作用的GnRH拮抗剂（如西曲瑞克、加尼瑞克）、多巴胺激动剂（如喹高利特）以及多效性的营养制剂（如姜黄素），但相关证据分散在不同动物模型和小型初步临床试验中，缺乏系统的比较框架。以往的评价多为叙述性综述或单一药物类别的配对Meta分析，无法对不同治疗选项进行有效排序。为此，本研究进行了首项网络Meta分析（Network Meta-Analysis, NMA），旨在整合动物实验和早期人体研究数据，量化比较各种VEGF靶向药物对子宫内膜异位病灶的干预效果，并通过药物-基因靶点映射分析，探索其共同作用机制，为后续转化研究提供假设导向的优先级排序。
方法
本研究遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA-NMA）指南，并在PROSPERO平台（CRD420251082905）前瞻性注册。检索策略覆盖了MEDLINE、Embase、Scopus、Cochrane CENTRAL、Google Scholar、ClinicalTrials.gov等六大数据库和两个研究注册库（MedRxiv、Research Square），时间从建库至2025年7月28日。检索词围绕“血管内皮生长因子/VEGF/血管生成”与“子宫内膜异位症”及“治疗/管理”组合展开，不限语言、物种或发表时间。
纳入标准包括随机或非随机对照试验、比较性队列研究以及在有子宫内膜异位病灶的动物模型（鼠类或灵长类）中评估VEGF信号调节药物的对照实验。所定义的“VEGF导向”药物需具有主要或明确次要的作用机制涉及VEGF信号或血管生成调节。研究必须报告至少一项病灶水平的结果指标：病灶面积（mm2）、病灶数量或异位组织内VEGF表达水平。排除仅含体外实验、无全文的会议摘要及无法提取数据的研究。
由多名评审员独立进行文献筛选和数据提取。使用ROBINS-I工具评估观察性研究偏倚风险，SYRCLE清单评估动物实验质量，并通过GRADE框架对证据确定性进行分级。主要结局为病灶面积、病灶数和VEGF表达；次要结局包括微血管密度（Microvascular Density, MVD）、子宫内膜细胞增殖（如Ki-67标记）和凋亡指标（如TUNEL、caspase-3）。数据以标准化均数差（Standardised Mean Difference, SMD）及其95%置信区间（CI）合并，采用频率学框架下的随机效应模型进行配对和网络Meta分析。通过累积排序曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）值对药物疗效进行相对排序，并评估网络的传递性、异质性（τ2, I2）和不一致性。
此外，研究还从Comparative Toxicogenomics Database、STITCH、DrugBank、ChEMBL、DGIdb和Open Targets等六大化学信息学数据库中提取各药物的作用基因靶点，通过集合运算和通路富集分析（基于KEGG、Reactome、WikiPathways数据库）识别共享靶点与核心信号模块。计算各药物对核心基因集的“通路覆盖分数”，并结合其生育安全性信息，为后续联合用药探索提供理论参考。
结果
研究最终纳入31项符合条件的研究，包括5项早期人体试验、6项患者来源细胞实验、2项狒狒实验和18项啮齿类动物实验，共涉及23种药理制剂。在合并所有物种数据的网络中，姜黄素显示出最大的病灶面积缩小效应（SMD = ?1.08, 95% CI = ?1.38至?0.79），其次是罗格列酮、加尼瑞克和bentamapimod。在仅包含人类、人类细胞和灵长类的亚组分析中，罗格列酮的效应仍保持。西曲瑞克是减少病灶数量最有效的药物（SMD = ?0.78, 95% CI = ?1.36至?0.20），该效应在亚组分析中一致。在降低VEGF表达方面，视黄酸和贝伐珠单抗均可使表达水平降低约一半，二甲双胍在亚组分析中也显示出持续效应。
次要结局分析显示，姜黄素能最显著降低微血管密度（MVD）（SMD = ?16.55），表没食子儿茶素没食子酸酯（E3G）和帕瑞考昔（parecoxib）次之。在抑制子宫内膜细胞增殖方面，NS398、SP012和替西罗莫司均表现出强效作用（降低约94%–98%），而抗VEGF抗体和索拉非尼则显示出促进增殖的趋势。总体异质性为低至中度（I2≤ 65%），设计-处理交互作用模型未检测到显著的全局不一致性。SUCRA排序提示，bentamapimod、加尼瑞克、西曲瑞克、姜黄素和索拉非尼等药物在相对疗效排名中位居前列，但许多比较的可信区间宽且重叠，排序应视为当前数据网络内的概率性总结，而非内在优越性的证据。
药物-基因靶点映射分析揭示了一个以CASP3为核心的16基因枢纽，涉及MAPK信号、PI3K-Akt/mTOR通路、凋亡相关caspase以及VEGF驱动的血管生成等关键生物学过程。在显示病灶消退信号的药物中，姜黄素和喹高利特对该基因枢纽的覆盖最广，且不直接抑制mTOR或导致系统性内分泌抑制。在保留生育功能的药物中，姜黄素通路覆盖评分最高（87%），而在非保留生育功能药物中，索拉非尼评分领先（38%）。这些分析为未来联合用药（如姜黄素联合低剂量他克莫司或喹高利特）的探索提供了理论假设。
讨论
本综述首次将来自不同模型层次的VEGF靶向治疗证据进行定量整合，表明多种VEGF调节策略在临床前模型中能够干扰子宫内膜异位病灶的血管生成过程。其中，姜黄素在病灶缩小和微血管密度降低方面表现突出，且其广泛的多靶点特性与较高的通路覆盖度相吻合。然而，必须审慎看待这一“优势”。姜黄素的效应估计主要基于小规模鼠类实验，其口服生物利用度差，且缺乏人体数据支持，其高排名可能反映了其在临床前研究中受关注度较高，而非真正的临床适用性。
子宫内膜异位症的治疗需个体化。对于已完成生育或面临手术绝经的晚期、难治性患者，索拉非尼、雷帕霉素/依维莫司、bentamapimod等“效能优先”的药物可带来30%–50%的病灶消退，但其对卵泡发生、胎盘VEGF信号或胚胎JNK-MAPK稳态的干扰使其不适用于备孕期间。对此类患者，激素类药物（如复方口服避孕药、孕激素、GnRH类似物）仍是疾病控制的基石。而对于有生育需求的患者，真正需要的是既能消退病灶又不影响排卵、着床且无致畸风险的抗血管生成方案。姜黄素因其广泛的通路作用、良好的安全记录（在肿瘤II期试验中口服剂量可达8 g/天）以及潜在的可达到有效血药浓度的剂型（如纳米颗粒或磷脂复合物），在此领域显示出潜力，但其剂量标准化、主观疗效评价及临床级研究的适用性仍需深入探索。
未来研究应分阶段推进：首先在相关动物模型中优化候选药物（如姜黄素）的剂型、给药方案并进行生殖安全性评估；在多种物种中证实可重复的病灶水平效应和机制后，再考虑开展以患者为中心结局（如疼痛、生活质量、生育力）的早期临床试验。联合治疗（如姜黄素联合他克莫司或喹高利特）也是一个值得探索的方向。
局限性
本研究的局限性主要源于原始证据的生物学和方法学缺陷。58%的数据来自鼠类模型，这些模型无法模拟人类基质-免疫细胞对话，且多在高铁雌激素环境下通过异位移植建立，病灶演化周期短，难以体现人类疾病慢性炎症、纤维化和神经病变的特征。即便在非啮齿类模型中，也存在病灶诱导方式、给药方案和结局定义的异质性。大多数实验周期短（<12周），关注替代性解剖学终点，缺乏疼痛行为、生活质量、生育力或长期安全性数据。偏倚风险评估显示，仅约三分之一动物研究明确报告随机、分配隐藏或盲法评价，人体研究存在残留混杂。网络节点稀疏，许多比较仅基于少量小样本研究，导致可信区间宽泛。比较校正漏斗图提示可能存在小样本效应和发表偏倚。剂量-反应数据不足，难以模拟最佳人体剂量。药物-基因分析为计算机模拟，依赖不完整的互作数据库，不能证实因果关系或临床暴露下的靶点结合，其作用仅限于为后续机制研究提供假设。
结论
子宫内膜异位病灶的生长和持续依赖于异常的血管生成。本综述表明，多种VEGF调节策略在临床前模型中可中断此过程。然而，现有证据短期、异质性强，且主要源于鼠类实验，存在重要的转化局限性。因此，本网络Meta分析及探索性生物信息学叠加应被视为假设生成性工作，旨在突出候选药物和通路。未来研究应优先开展严谨、透明报告的临床前研究，纳入疼痛和生育力终点，并在此基础上进行精心设计的分期临床试验，之后任何VEGF导向疗法才可考虑用于子宫内膜异位症患者的常规治疗。
