《Frontiers in Aging Neuroscience》：Advances in the multifunctional roles of CX3CL1 in the central nervous system
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本综述系统阐述了趋化因子CX3CL1（FKN）在中枢神经系统中的多维度调控功能。文章重点解析了CX3CL1/CX3CR1信号轴通过调控神经炎症、促进髓鞘再生、维持突触可塑性及延缓衰老进程等机制，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、脑卒中等多种神经系统疾病中的双重作用（既抑炎又促炎）。作者强调该分子作为神经-小胶质细胞通讯的核心枢纽，具有成为多靶点治疗策略的转化潜力，并为精准干预认知障碍提供了新视角。
CX3CL1在中枢神经系统中的多功能作用
CX3CL1（C-X3-C motif chemokine ligand 1），又称Fractalkine（FKN），是一种结构独特的趋化因子，通过与其特异性受体CX3CR1（C-X3-C motif chemokine receptor 1）结合，在中枢神经系统（CNS）的生理和病理过程中扮演着核心角色。该信号轴具有双重神经炎症调节作用：既能抑制小胶质细胞的过度激活，又能在特定条件下（如慢性应激）促进炎症反应。值得注意的是，它还能维持突触可塑性并促进髓鞘再生。年龄增长伴随的CX3CL1水平下降与认知衰退密切相关，而外源性补充CX3CL1可部分缓解这些缺陷。
CX3CL1与神经炎症
CX3CL1是CNS神经炎症过程的关键调节因子，主要通过调节神经胶质细胞（尤其是小胶质细胞）的活性来实现。在生理状态下，CX3CL1与微胶质细胞上的CX3CR1结合，能维持其静息状态。在病理条件下，CX3CL1缺乏会驱动小胶质细胞向促炎（M1）表型极化，而外源性CX3CL1则促进其向抗炎（M2）表型极化，从而减轻炎症。
CX3CL1/CX3CR1的相互作用影响炎症介质的产生和神经元存活。在严重缺血性脑卒中患者中，血浆CX3CL1水平显著降低，且与较差的预后相关。在脑缺血再灌注（MCAO/R）模型中，外源性CX3CL1能抑制NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路的激活，降低白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18水平，减小梗死面积并改善神经功能缺损。在脑出血模型中，CX3CL1通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路驱动小胶质细胞M2极化，加速血肿清除并改善神经功能。在帕金森病（PD）模型中，过表达CX3CL1能减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β等促炎因子的释放，缓解多巴胺能神经元丢失并改善运动功能。
尽管CX3CL1主要发挥抗炎作用，但在某些条件下（如慢性不可预见性应激CUS）也表现出促炎效应，例如增加活性氧（ROS）水平并损害突触可塑性。因此，CX3CL1通过复杂的双向调节机制，成为神经炎症网络的核心调节器。
CX3CL1与髓鞘再生
髓鞘再生是CNS的关键修复机制。少突胶质前体细胞（OPCs）是髓鞘再生的主要细胞来源，其增殖和分化受到CX3CL1的 crucial 调控。脑室内给予CX3CL1可增加脑室下区（SVZ）新生的OPCs数量并促进其成熟，同时通过抑制小胶质细胞的炎症激活来间接维持OPCs的分化潜能。
在慢性脑低灌注模型中，运动诱导的CX3CL1上调能减少细胞外信号调节激酶（ERK）/c-Jun N-末端激酶（JNK）的磷酸化，从而抑制神经炎症，促进小胶质细胞M2极化，缓解OPCs分化停滞，最终加速髓鞘再生和认知恢复。在过氧化氢（H2O2）诱导的脱髓鞘模型中，外源性CX3CL1通过上调髓鞘碱性蛋白（MBP）表达来减轻脱髓鞘。在铜宗诱导的慢性脱髓鞘模型中，CX3CL1治疗可通过小胶质细胞重新增殖来增强髓鞘再生。
临床研究表明，髓鞘损伤相关的脑白质高信号（WMHs）与认知能力下降密切相关。鉴于CX3CL1在髓鞘修复中的关键作用，它被认为是改善髓鞘损伤所致认知功能障碍的潜在治疗靶点。
CX3CL1与突触可塑性
CX3CL1在突触可塑性中也起着重要的调节作用。在正常生理状态下，CX3CL1/CX3CR1轴通过抑制小胶质细胞过度激活来优化神经发生微环境。该信号轴有助于新生神经元的存活并增强突触活动，还参与突触修剪过程（即小胶质细胞吞噬不必要的或功能失调的突触）。此外，CX3CL1能增强N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的功能，并通过增加腺苷释放来调节突触可塑性。
在病理条件下，CX3CL1同样关键。在亨廷顿病（HD）模型中，其缺陷会导致神经元中突触后密度蛋白95（PSD-95）的定位异常，而外源性补充则可恢复模型小鼠的长时程抑制（LTD）。在5-脂氧合酶缺陷（5-LO-/-）小鼠中，运动皮层CX3CL1水平降低导致突触素（SYN）异常，破坏突触修剪并加剧运动缺陷。在AD的PS19转基因小鼠模型中，CX3CL1过表达可减轻异常的tau蛋白聚集，增强突触密度，改善突触可塑性，并逆转神经元丢失和认知缺陷。在谷氨酸诱导的海马损伤中，CX3CL1激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，通过减少谷氨酸介导的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）电流和细胞内钙超载来抑制神经元凋亡。研究还表明，CX3CL1可通过激活NMDAR来减轻神经毒性，增加环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，并提高脑源性神经营养因子（BDNF）和酪氨酸激酶受体B（TrkB）的水平。
CX3CL1与衰老
随着年龄增长，CX3CL1表达发生显著变化，并与神经退行性病变的发病机制和进展密切相关。在老年人和动物模型中，CX3CL1表达通常下降。衰老伴随的小胶质细胞迁移能力、吞噬清除功能和炎症调节作用均受损，这些缺陷可能源于CX3CL1信号通路的减弱。随着年龄增长，血脑屏障（BBB）功能逐渐衰退，个体更容易受到神经炎症的影响。
在APP/PS1双转基因AD小鼠模型中，BBB内的CX3CL1水平显著降低，而脑实质中的水平较高。膜锚定CX3CL1片段的过表达能显著减少小鼠大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，并有效缓解神经元丢失，这种保护作用与其细胞内结构域激活TGF-β2/3-Smad2/3信号通路以增强神经发生有关。通过间充质干细胞（MSCs）递送CX3CL1，可经PI3K/AKT/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）通路改善突触相关蛋白的表达，修复衰老相关的突触功能障碍，并缓解记忆障碍。
AD临床研究中CX3CL1水平表现出阶段性特征：在AD痴呆晚期，由于大量神经元丢失，脑脊液（CSF）中CX3CL1水平显著降低；而在AD早期，CX3CL1作为“补偿性抗炎因子”上调，以抑制小胶质细胞过度激活。PD病例中也观察到类似的CX3CL1表达时间模式。
CX3CL1的功能还与氧化应激密切相关。它能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，促进其与抗氧化反应元件（ARE）结合，进而上调血红素加氧酶1（HO-1）和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）等抗氧化蛋白的表达，减轻氧化应激介导的神经元损伤。年龄驱动的肠道菌群失调使得神经毒性肠道代谢物通过肠-脑轴引发全身炎症，损害BBB完整性并引发神经炎症，而CX3CL1通过控制小胶质细胞极化来调节神经炎症，从而具有减缓衰老相关进程的潜力。
CX3CL1与认知功能
在认知衰退相关疾病中，CX3CL1的表达和功能呈现显著变化。轻度认知障碍（MCI）患者血液中CX3CL1水平较高，而AD患者中较低，表明其与疾病阶段相关。CX3CL1通过多种途径影响认知，主要是通过调节神经炎症。激活的CX3CL1/CX3CR1信号能抑制小胶质细胞过度激活，保护神经功能，缓解认知缺陷。
髓鞘损伤会破坏其正常结构和功能，损害认知。小胶质细胞在维持髓鞘健康和确保正常认知功能中起核心作用。髓鞘损伤会激活疾病相关的小胶质细胞和星形胶质细胞，增加认知功能障碍的发生率。在此过程中，CX3CL1调节小胶质细胞活化，减少炎症因子释放，并增强少突胶质细胞的再生能力以促进髓鞘再生。在突触损伤模型中，CX3CL1减少促炎因子的释放，防止齿状回（DG）钙结合蛋白的丢失，改善突触可塑性，并缓解记忆缺陷。补充外源性CX3CL1可增加2型神经干细胞的数量，提高BDNF表达水平，从而缓解老年小鼠的认知障碍。莫里斯水迷宫任务后2小时内，海马CX3CL1蛋白水平增加，且诱导长时程增强（LTP）的刺激能上调其在DG中的表达。因此，CX3CL1可改善由神经炎症、髓鞘损伤、突触损伤、衰老等引起的认知障碍。
总结与展望
CX3CL1通过调节神经炎症介导神经元-小胶质细胞相互作用，在病理条件下促进髓鞘再生、维持突触稳定性、延缓衰老并减轻认知衰退。然而，其在慢性应激或特定微环境中的潜在促炎作用仍需进一步研究。CNS疾病机制复杂，单靶点干预效果有限，因此，多靶点联合治疗已成为开发CX3CL1靶向干预措施的核心策略。将CX3CL1靶向方法与其他神经保护或抗炎药物联合使用，有望产生协同效应。
尽管CX3CL1在CNS疾病治疗中具有广阔的潜力，但其临床转化面临诸多挑战。其表达和功能在不同疾病和个体间存在异质性，这可能影响生物标志物的可靠性。此外，靶向治疗的安全性和有效性需在大规模临床试验中得到验证。随着技术的进步和研究的深入，CX3CL1在CNS中的应用前景将更加清晰，为制定阶段性、多维度的治疗策略奠定基础，并进一步推动从机制研究到临床应用的转化。
