《Frontiers in Neurology》：Resting-state EEG and machine learning to investigate cortical connectivity as a biomarker in chronic mTBI
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本文综述探讨了利用静息态脑电图（RS-EEG）和机器学习技术，通过功能连接性（FC）和微状态分析，为慢性轻度创伤性脑损伤（mTBI）提供客观生物标志物的研究。研究发现，慢性mTBI患者表现出跨频段（尤其是theta、beta、gamma）的广泛皮层功能连接增强（通过多元交互度量MIM量化），且这种高连接性与神经行为症状严重程度相关。机器学习模型（如弹性网络、XGBoost）基于MIM能有效区分mTBI与对照组（AUC达0.79-0.89），并预测症状负担。研究结果表明，RS-EEG衍生的功能连接性是一种敏感、非侵入性且可扩展的慢性mTBI生物标志物，即使在简化电极蒙太奇下也保持稳健，具有重要临床转化潜力。
引言
轻度创伤性脑损伤（mTBI）是一种异质性神经系统疾病，具有长期后遗症的风险。然而，慢性期（伤后≥3至≥12个月）的诊断仍然面临挑战，主要依赖于急性期标准和主观症状报告。目前亟需客观的生物标志物，因为现有的血液生物标志物（如GFAP、UCH-L1）主要在急性期和亚急性期显示出诊断价值。静息态脑电图（RS-EEG）能够通过功能连接性（FC）和微状态分析捕捉大规模脑网络中断，但其在慢性mTBI中的作用尚不清楚。本研究旨在验证RS-EEG特征是否能区分慢性mTBI患者与健康对照，并预测症状负担。
材料与方法
参与者
本研究为一项观察性病例对照诊断研究，共纳入44名参与者（18名慢性mTBI患者，26名健康对照）。mTBI组平均年龄32.0岁，平均受伤时间为7.7年。排除标准包括中重度TBI、眼耳疾病、MRI禁忌症等。所有参与者均签署知情同意书。
程序
参与者完成神经行为症状量表（NSI）评估症状严重程度。RS-EEG记录在隔音室内进行，使用128导电极帽，采集3分钟睁眼和3分钟闭眼状态下的数据。闭眼数据因其伪影敏感性较低被用于主要分析。
脑电图预处理与源重建
数据在MATLAB中使用EEGLAB和定制化MADE流程进行预处理，包括带通滤波（0.1–50 Hz）、坏段剔除、坏道插值和独立成分分析去除伪影。源重建使用ROIConnect插件和eLORETA方法，将皮层活动划分为Desikan-Killiany图谱区域，以提取具有生物学解释性的感兴趣区域（ROI）时间序列。
脑电图分析
- 1.
功率谱分析：计算功率谱密度（PSD），并使用FOOOF工具箱分离周期性振荡和非周期性（1/f）背景。
- 2.
微状态分析：使用MicrostateLab插件对1–50 Hz数据进行聚类分析（k=4–7），评估微状态地形图和时间动态（持续时间、出现频率、覆盖率）。
- 3.
功能连接性（MIM）：使用多元交互度量（MIM）计算全频段（1–50 Hz）及标准频带（delta、theta、alpha、beta、gamma）的功能连接性，以减少容积传导的影响。
- 4.
简化ROI分析：为评估临床可扩展性，使用模拟简化临床蒙太奇（如枕叶视觉区、颞上听觉区、额顶叶中线区）的ROI子集重复FC分析。
- 5.
分类器分析：使用三种方法评估MIM对损伤状态和症状严重程度的分类性能：基于阈值的分类器、弹性网络（Elastic Net）逻辑回归和XGBoost梯度提升决策树模型。性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估。
- 6.
症状严重程度预测分析：使用线性回归和分类模型检验MIM与NSI总分的关联。
结果
静息态频谱功率在慢性mTBI后保持不变
在闭眼静息状态下，mTBI组与对照组在0–50 Hz全频段功率谱以及去除非周期性背景后的周期性振荡成分上均未显示出显著组间差异。
微状态地形图和时间动态在慢性mTBI后未改变
微状态地形图在两组间无统计学差异。微状态序列的时间动态参数，包括持续时间、出现频率、覆盖率和全局解释方差，也均未显示显著组间差异。
慢性mTBI与广泛的皮层高连接性相关
mTBI组表现出显著高于对照组的功能连接性，体现在全频段以及theta、beta和gamma频带。组别（mTBI vs. 对照）解释了这些频带中平均21%的方差。这种高连接性在使用简化ROI子集（模拟视觉、听觉、中线蒙太奇）的分析中依然稳健，组别解释了平均23%的方差。
机器学习捕捉到慢性mTBI后功能连接性的稳健差异
基于MIM的分类模型能有效区分mTBI与对照组。阈值分类器（最佳阈值0.174）的AUC为0.793，弹性网络模型AUC为0.790，XGBoost模型性能最佳，AUC达0.887。SHAP分析表明较高的MIM值强烈预示着mTBI分类。加入年龄和性别协变量后，XGBoost性能提升至AUC=0.901。当移除MIM特征时，模型性能显著下降，凸显了MIM的强预测贡献。
慢性mTBI后的皮层高连接性反映神经行为症状严重程度
MIM能显著预测NSI总分，较高的功能连接性与较重的症状负担相关。MIM还能有效区分症状中度至重度（NSI≥25）与无症状或轻度症状（NSI<25）的mTBI患者，弹性网络模型AUC为0.824，XGBoost模型AUC为0.865。
讨论
概述与关键发现
本研究证实，尽管频谱功率和微状态指标在慢性mTBI中未显示差异，但通过MIM量化的功能连接性表现出稳健的、广泛的高连接性。这种异常可持续至伤后近8年，并能有效区分损伤状态和预测症状严重程度，突出了脑电图衍生连接性作为慢性mTBI生物标志物的潜力。
频谱功率和微状态指标在慢性mTBI中缺乏敏感性
频谱功率结果的差异性及其对局部而非网络水平活动的反映，限制了其作为慢性mTBI筛查或监测工具的敏感性。类似地，经典微状态指标在组水平上未显示差异，其作为独立生物标志物的价值有限。
慢性mTBI中持续的功能高连接性
本研究观察到的theta、beta、gamma频带高连接性与某些对重复性mTBI职业人群的研究结果一致。这与急性期/亚急性期部分研究报道的连接性降低形成对比，可能反映了损伤阶段、分析方法和人群特征的差异。慢性期的高连接性可能意味着低效信号传递、适应不良的重组或持续的调节障碍，而非单纯的代偿反应。其与症状负担的强关联更支持适应不良或低效重组假说。
MIM准确分类mTBI并追踪症状负担
MIM能稳健区分慢性mTBI患者与对照，即使在简化电极配置下也保持良好性能。MIM还能预测个体症状严重程度。这些发现与多模态神经影像研究一致，并突出了脑电图连接性在临床可及性和转化潜力方面的优势。
临床应用
RS-EEG功能连接性（MIM）具有双重临床潜力：作为慢性mTBI的诊断辅助工具（即使在伤后数年），以及作为症状严重程度的监测生物标志物。
与现有生物标志物的比较
与主要检测急性细胞损伤的血液生物标志物（如GFAP、UCH-L1）和可能显示正常的结构性MRI相比，RS-EEG连接性捕获的是大规模网络层面的功能通信效率，可能更适用于表征慢性期功能障碍。
脑电图功能连接性与MRI测量的比较
脑电图和功能磁共振成像（fMRI）衍生的功能连接性反映不同的生理过程（神经元同步化 vs. 缓慢的血流动力学相关），不应期望强对应关系，应视为互补的模态特异性生物标志物。
局限性
样本量相对较小，特别是mTBI组（n=18）。横断面设计无法确定异常的时间稳定性。缺乏独立的外部验证队列。可能存在其他混杂因素（如睡眠、药物、共病）的影响。
未来方向：迈向可扩展、非侵入性的慢性mTBI生物标志物
脑电图在可及性、成本效益和可扩展性方面优于fMRI或MEG。未来研究需要在更大、更多样化的队列中进行复制，并开展纵向研究。整合多模态神经影像将有助于阐明高连接性的机制。经过进一步验证，RS-EEG有望纳入更全面的慢性TBI评估路径。
结论
功能连接性（通过MIM量化）对慢性mTBI高度敏感。这种高连接性可有效区分mTBI患者与健康对照，并能通过多种机器学习方法稳健预测症状严重程度。静息态脑电图结合MIM提供了一种可及、准确的工具，用于检测慢性mTBI患者的网络水平中断，具有重要的临床转化前景。
