《Frontiers in Microbiology》：A plasma proteomic signature of the actin-coagulation axis accurately predicts progression to active tuberculosis
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本刊推荐一项前瞻性队列研究，该研究通过数据非依赖性采集质谱技术，首次揭示了结核病进展前期的血浆蛋白质组特征。研究发现，由33个蛋白质构成的标志物组合（AUC=0.992）可提前两年预测潜伏感染向活动性结核病（TB）的转化，其核心机制涉及肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton）重塑和凝血级联反应（coagulation cascade）的协同失调。该标志物为精准预防治疗（targeted preventive therapy）提供了新策略。
背景
结核病（TB）仍然是全球主要传染病致死原因之一，而全球约四分之一人口存在结核分枝杆菌（M.tb）潜伏感染。当前主要诊断工具结核菌素皮肤试验（TST）和γ-干扰素释放试验（IGRA）仅能检测感染状态，无法预测哪些感染者会发展为活动性结核病。开发能够前瞻性识别高危个体的生物标志物，对实现精准预防治疗、优化结核病控制策略具有重大意义。
研究方法
本研究在江苏省建立前瞻性队列，选取60名结核病密切接触学生作为研究对象，包括40名M.tb感染者和20名未感染对照。通过为期2年的随访，发现40名感染者中有21人进展为活动性结核病。采用数据非依赖性采集（DIA）质谱技术对基线血浆样本进行深度蛋白质组学分析，并利用LASSO-Cox回归模型结合内部交叉验证开发预后预测特征。
全球蛋白质组景观揭示结核病进展轨迹
质控分析显示数据集具有高度重现性（组内Pearson相关系数>0.95）。通过预设的组间比较（G1潜伏感染vs.G0未感染；G2进展者vs.G1未进展者），共鉴定出428个差异表达蛋白（DEPs）。层次聚类分析显示，三组样本的蛋白质组特征呈现阶梯式分离，表明从未感染状态到潜伏感染，再到活动性结核病的进展过程中，血浆蛋白质组发生逐步重塑。
功能富集分析显示，潜伏感染阶段（G1vs.G0）的差异蛋白主要富集于免疫相关过程，如白细胞介导的免疫应答、补体激活调节等。而进展为活动性结核病（G2vs.G1）则涉及更广泛的通路改变，特别是肌动蛋白细胞骨架重塑、血小板激活和细胞粘附等途径，提示肌动蛋白-凝血轴在疾病进展中发挥关键作用。
预后特征构建与验证
基于40名潜伏感染者的基线数据，LASSO-Cox模型筛选出包含33个蛋白质的预后特征。该特征在发现队列中显示出极高的判别性能（AUC=0.992，95%CI0.977-1.0）。风险评分可将感染者显著分层为高危和低危群体（Log-rankp<0.0001）。决策曲线分析（DCA）证实该特征在广泛的风险阈值范围内具有临床实用性。
核心病理网络的发现
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析显示，33个预测蛋白形成高度整合的生物系统，围绕两个核心病理轴：肌动蛋白细胞骨架重塑和凝血病变。网络中最显著的模块以细胞骨架动力学为中心，关键枢纽蛋白包括ACTN1、MYH9和ACTR3（连接度均为16）。该模块与包含F2（凝血酶）和SERPINA4的凝血-炎症模块紧密相连，说明预测特征的效力源于其对这两个互联通路早期激活的检测能力。
讨论与展望
本研究首次通过前瞻性蛋白质组学分析揭示，结核病进展前存在明显的肌动蛋白-凝血轴失调。肌动蛋白细胞骨架紊乱可能影响巨噬细胞的吞噬功能、自噬过程和肉芽肿稳定性，而凝血异常则与"免疫血栓形成"机制相关，二者共同推动感染向活动性疾病的转化。
与既往基于转录组或单一生物标志物的预测模型相比，本研究的蛋白质组特征不仅显示出更高的预测准确性，还直接指向可干预的宿主通路。特征中的关键蛋白如ARPC5、ACTN1等为宿主导向治疗（HDT）提供了新靶点，例如通过调节ARP2/3复合物活性或使用他汀类药物/阿司匹林干预凝血-炎症回路。
研究局限性包括样本量有限、缺乏独立验证队列、研究对象主要为年轻人群等。未来需要在更大规模、更多样化的队列中进行验证，并开发适合临床应用的检测方法。该标志物有望为实现结核病的精准预防提供新工具，同时为宿主导向治疗策略开发指明新方向。
