食管组织IgG4与血清食物特异性IgG4在嗜酸细胞性食管炎中的相关性及预后价值研究

《Frontiers in Allergy》：Esophageal tissue immunoglobulin G4 in eosinophilic esophagitis and its correlation with serum-specific IgG4 to six foods

本研究发现嗜酸细胞性食管炎（EoE）患者中食管组织IgG4阳性染色（>10个IgG4阳性浆细胞/高倍视野）与更严重的疾病特征相关，包括更高的内镜下水肿发生率（16.1% vs. 2.1%）和更多需要二线治疗的情况（64.5% vs. 41.3%）。血清特异性IgG4（sIgG4）水平，特别是针对牛奶酪蛋白（50.1 mgA/L vs. 11.2 mgA/L）和鸡蛋（63.4 mgA/L vs. 20.1 mgA/L）的升高，与组织IgG4浸润显著相关，且对一线治疗无组织学应答者的sIgG4水平更高。多变量分析显示酪蛋白特异性IgG4是独立预测因子（OR=1.08）。研究表明sIgG4可作为EoE预后生物标志物，指导个性化饮食干预。

　　

背景与目的

嗜酸细胞性食管炎（EoE）是一种慢性2型（T2）炎症性疾病，以食管嗜酸粒细胞异常浸润为特征，临床表现包括吞咽困难、进食缓慢、呕吐或食物嵌塞。其发病率和患病率在过去十年中显著上升。目前诊断和监测依赖重复食管活检，寻找微创生物标志物成为临床重点。虽然食物抗原被认为是主要诱因，但免疫球蛋白E（IgE）在EoE发病机制中的作用不明确，而免疫球蛋白G4（IgG4）的潜在角色逐渐受到关注。本研究旨在评估EoE患者食管组织中IgG4的表达，并探讨其与血清总IgE、特异性IgE（sIgE）及六种常见食物（牛奶、鸡蛋、小麦、大豆、花生、海鲜）特异性IgG4（sIgG4）的相关性。

方法

研究采用回顾性观察性设计，前瞻性纳入2017年至2024年确诊的78例成年EoE患者（中位年龄35.5岁）。所有患者基线食管活检嗜酸粒细胞计数>15个/高倍视野（HPF）。内镜检查使用奥林巴斯高清胃镜，按EoE内镜参考评分（EREFS）评估水肿、环状皱襞、渗出物、沟槽和狭窄等特征。组织学分析包括常规H-E染色和IgG4免疫组化染色（使用抗人IgG4单克隆抗体）。阳性染色定义为>10个IgG4阳性浆细胞/HPF。血清学检测通过ImmunoCAP 250系统测量总IgE、sIgE和sIgG4水平，阳性阈值分别为>120 kU/L、>0.35 kU_A/L和>10 mg_A/L。牛奶sIgG4重点分析酪蛋白和β-乳球蛋白。统计学分析使用SPSS 28.0，包括描述性统计、曼-惠特尼U检验、卡方检验和多元逻辑回归。

结果

基线特征与组织学发现

78例患者中位随访27个月。组织学显示中位嗜酸粒细胞计数为86个/HPF，89.7%存在嗜酸粒细胞脱颗粒，71.8%有基底膜增生，50%可见嗜酸粒细胞脓肿。IgG4染色分析发现，39.7%（n=31）的患者食管组织呈阳性（>10个IgG4阳性浆细胞/HPF），其中51.6%伴间质IgG4染色，显著高于阴性组（6.4%）。样本基底膜评估显示55.1%仅见轴心结构，26.9%基底膜面积<10%，仅15.4%样本基底膜面积>10%，符合食管活检常难以获取完整固有层的实际情况。

临床关联与预后指标

IgG4阳性患者内镜下水肿发生率显著更高（16.1% vs. 2.1%），相对风险（RR）为8.8。需二线治疗的比例也更高（64.5% vs. 41.3%，RR=2.5）。预后不良组（无组织学应答或需二线治疗）基线嗜酸粒细胞计数更高（112 vs. 78个/HPF），且嗜酸粒细胞脓肿比例更高（60% vs. 36.7%）。血清学分析显示，IgG4阳性组酪蛋白sIgG4中位浓度显著高于阴性组（50.1 mg_A/L vs. 11.2 mg_A/L），鸡蛋sIgG4同样升高（63.4 mg_A/L vs. 20.1 mg_A/L）。对一线治疗无应答者的酪蛋白sIgG4（31.8 mg_A/L vs. 18.6 mg_A/L）和鸡蛋sIgG4（45.46 mg_A/L vs. 19.2 mg_A/L）浓度也显著更高。多变量分析中，仅酪蛋白sIgG4保留独立预测价值（OR=1.08）。

讨论

本研究证实IgG4参与EoE发病机制，约40%患者食管组织存在IgG4阳性浸润，且与更差预后相关。血清sIgG4（尤其针对酪蛋白和鸡蛋）与组织IgG4浸润程度显著相关，提示其作为微创预后生物标志物的潜力。结果与既往研究一致：Masuda等报道EoE患者血浆和上消化道中牛奶及小麦sIgG4升高，且与内镜严重度相关；Lim等发现基于sIgG4>10 mg_A/L的靶向饮食干预可改善45%患者组织学应答。机制可能涉及IgG4-抗原免疫复合物沉积食管组织、通过FGFR受体激活嗜酸粒细胞或肥大细胞，或诱导异常过敏反应。本研究局限性包括单中心设计、sIgG4阈值未标准化、部分食物sIgG4水平较低等。

结论

食管组织IgG4浸润及血清酪蛋白和鸡蛋sIgG4升高与EoE更严重临床表型相关，包括内镜下水肿、二线治疗需求增加和对一线治疗应答不佳。sIgG4检测有望用于识别食物触发因素和指导个性化饮食干预，但其临床转化价值需进一步验证。