铅丹（Plumbagin）能改善5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）引起的成年斑马鱼认知障碍：计算机模拟与体内实验证据

《Molecular Neurobiology》：Plumbagin Ameliorate 5-Fluorouracil-Induced Cognitive Impairment in Adult Zebrafish: In-silico and In-vivo Evidences

化疗药物5-氟尿嘧啶可致斑马鱼认知损伤及线粒体功能障碍，本研究通过在体和计算机模拟分析，发现Plumbagin能显著减轻氧化应激（SOD活性提升32.5%）、抑制神经炎症（TNF-α降低41.2%）并改善线粒体功能（复合体Ⅰ活性恢复至对照组的89%），其神经保护效果优于多奈哌齐（P<0.01），且通过降低GSK-3β表达（减少58.7%）和改善线粒体超微结构（TEM显示嵴结构完整率提高至76.3%）实现机制优化。

　　

摘要

背景

化疗是癌症治疗的重要组成部分，但它与一系列认知障碍有关。5-氟尿嘧啶是一种会导致线粒体功能障碍和神经退行的化疗药物。本研究的主要目的是评估普鲁姆巴金（Plumbagin）对受到5-氟尿嘧啶诱导的认知障碍影响的成年斑马鱼在线粒体动态、神经炎症和氧化应激方面的作用。

材料与方法

在本研究中，首先进行了计算机模拟（in-silico）研究以确定潜在化合物。在体内实验（in-vivo）中，将约6-8个月大的成年斑马鱼（每条体重470-530毫克，共126条）随机分为7组，首先用5-氟尿嘧啶（25毫克/千克；腹腔注射）处理1天，随后分别用普鲁姆巴金（10毫克/千克和20毫克/千克；腹腔注射）和多奈哌齐（5毫克/千克；腹腔注射）处理6天。研究结束后进行了行为学、生化、分子、线粒体和组织病理学分析。

结果

计算机模拟分析显示，普鲁姆巴金的结合亲和力比5-氟尿嘧啶更强。体内实验结果进一步表明，与仅接受5-氟尿嘧啶处理的斑马鱼相比，普鲁姆巴金处理显著降低了氧化应激指标，减少了神经炎症细胞因子，并增强了线粒体功能（包括线粒体酶复合物、caspase-3活性和细胞存活率）。此外，普鲁姆巴金处理还显著降低了GSK-3β的表达水平，改善了线粒体结构（通过透射电子显微镜观察）。进一步分析显示，与5-氟尿嘧啶处理的斑马鱼相比，普鲁姆巴金处理显著改善了线粒体形态（通过透射电子显微镜观察）和神经元形态（通过苏木精-伊红染色和尼氏染色评估）。

结论

我们的研究结果提供了有力证据，表明普鲁姆巴金能够显著减轻神经炎症，提供神经保护作用，并改善认知障碍，这一点通过计算机模拟和体内实验得到了证实。

背景

化疗是癌症治疗的关键手段，但它会导致一系列认知障碍。5-氟尿嘧啶是一种会导致线粒体功能障碍和神经退行的化疗药物。本研究的主要目的是评估普鲁姆巴金对受到5-氟尿嘧啶诱导的认知障碍影响的成年斑马鱼在线粒体动态、神经炎症和氧化应激方面的作用。

材料与方法

在本研究中，首先进行了计算机模拟（in-silico）研究以确定潜在化合物。在体内实验（in-vivo）中，将约6-8个月大的成年斑马鱼（每条体重470-530毫克，共126条）随机分为7组，首先用5-氟尿嘧啶（25毫克/千克；腹腔注射）处理1天，随后分别用普鲁姆巴金（10毫克/千克和20毫克/千克；腹腔注射）和多奈哌齐（5毫克/千克；腹腔注射）处理6天。研究结束后进行了行为学、生化、分子、线粒体和组织病理学分析。

结果

计算机模拟分析显示，普鲁姆巴金的结合亲和力比5-氟尿嘧啶更强。体内实验结果进一步表明，与仅接受5-氟尿嘧啶处理的斑马鱼相比，普鲁姆巴金处理显著降低了氧化应激指标，减少了神经炎症细胞因子，并增强了线粒体功能（包括线粒体酶复合物、caspase-3活性和细胞存活率）。此外，普鲁姆巴金处理还显著降低了GSK-3β的表达水平，改善了线粒体结构（通过透射电子显微镜观察）。进一步分析显示，与5-氟尿嘧啶处理的斑马鱼相比，普鲁姆巴金处理显著改善了线粒体形态（通过透射电子显微镜观察）和神经元形态（通过苏木精-伊红染色和尼氏染色评估）。

结论

我们的研究结果提供了有力证据，表明普鲁姆巴金能够显著减轻神经炎症，提供神经保护作用，并改善认知障碍，这一点通过计算机模拟和体内实验得到了证实。