通过近红外（NIR）监测技术，共晶工程为甲硝唑赋予了光敏性、压片性能以及对抗厌氧菌的协同作用

《Journal of Molecular Structure》：Cocrystal Engineering Confers Photoresistance, Tabletability, and Anaerobic Bactericidal Synergy to Metronidazole via NIR Monitoring

MNZ与BG共晶通过超声辅助溶剂蒸发和液相研磨合成，FT-NIR实时监测结构形成，单晶XRD证实2:1 stoichiometry，氢键和π-π作用稳定晶格。相比纯MNZ，共晶光稳定性提升3倍，可压性改善，对梭菌孢子菌抑菌浓度降低50%。共晶技术有效优化MNZ药理性质，FT-NIR成为工艺控制新工具。

　　

丁大忠|范颖|张艳|牛梦梦|周行通|孙中华|李阳|高平|裴琳|赵阳

中国青岛市食品药品监督管理局，国家药品监督管理局海洋中药质量研究与评价重点实验室，邮编266071

摘要

甲硝唑（MNZ）是一种广泛用于治疗厌氧感染的临床药物，由于其光敏感性，在生产、储存和给药过程中需要严格避光处理。共结晶技术为优化药物性能提供了有效途径，同时保持原料的化学完整性。本研究采用超声辅助溶剂蒸发和液体辅助研磨（LAG）方法成功合成了甲硝唑与食品抗氧化剂没食子酸丁酯（BG）的新型共晶体。利用傅里叶变换近红外（FT-NIR）光谱技术对LAG合成过程进行了实时原位监测。单晶X射线衍射分析证实该共晶体的化学计量比为2:1，其稳定性得益于氢键和分子间相互作用。综合固态表征（包括粉末X射线衍射、傅里叶变换红外光谱、差示扫描量热法、热重分析和扫描电子显微镜）显示，该共晶体在光谱和热性质上与纯甲硝唑、没食子酸丁酯及其物理混合物存在显著差异，证明了新晶型的存在。结果表明：该共晶体具有显著改善的光稳定性（光解杂质减少81%）、良好的压片性能（尽管纯甲硝唑的压缩性较差），以及对临床相关厌氧菌Clostridium sporogenes的最低抑菌浓度降低了50%。总之，共晶体工程是提升甲硝唑关键药理特性的有效方法，而FT-NIR监测技术为过程控制提供了有力工具。

引言

共结晶技术通过活性药物成分（APIs）与共结晶形成剂（CCFs）之间的非共价作用（如氢键和π-π堆积）实现了多组分晶体的构建，这一突破性进展[1][2][3]。该方法不仅保持了API的化学完整性，还精确调控了其物理化学性质，从而克服了传统固态形式（如多晶型、盐类或非晶材料）的局限性[4][5]。此外，共结晶工程还能提高药物的溶解度[6][7][8]、生物利用度[9]、稳定性和机械性能[11]。 目前的共结晶制备方法可分为两类：基于溶液的方法和基于固体的方法[12]。基于溶液的方法（如溶剂蒸发）需要大量溶剂来溶解API和CCF[13,14]；而基于固体的方法（如液体辅助研磨（LAG）虽能减少溶剂使用，但精确控制反应进程和组分计量仍具挑战性[16]。共晶体的结构表征通常依赖单晶X射线衍射（SCXRD）、粉末X射线衍射（PXRD）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、红外光谱（IR）和扫描电子显微镜（SEM）[17]。然而，这些方法存在样品消耗量大、分析时间长和结构分辨率不足等局限性，需要综合多种技术进行表征。 甲硝唑（MNZ，图1a）属于生物制药分类系统I类硝基咪唑类抗生素[18]，对多种厌氧微生物和原生动物寄生虫具有高效抗菌活性[19]，并被列入世界卫生组织基本药物清单第23版[https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MHP-HPS-EML-2023.02]。但其光敏感性要求在生产、储存、运输和临床使用过程中严格避光[20]。近期研究指出，通过将甲硝唑与不同CCFs共结晶可调节其药代动力学特性：例如，没食子酸复合物可改变药物的溶解/吸收行为[21]，而焦性没食子酸衍生物可提高溶解速率并调节颜色[22]。虽然已有甲硝唑与龙胆酸[23]、三硫氰尿酸和3,5-二羟基苯甲酸[24]的共晶体结构研究，但对其药理特性的系统研究尚缺乏。 在各类CCFs中，没食子酸酯类化合物可通过邻位酚羟基清除自由基，延缓食用油的氧化[27]，因此这类具有双重氢键作用的化合物是理想的药用CCFs。然而，乙基[28]/丙基[29]没食子酸酯可提高甲硝唑共晶体的溶解度、渗透性和生物利用度，并增强其对革兰氏阳性菌（S. aureus和B. subtilis）及革兰氏阴性菌（E. coli和P. aeruginosa）的体外抗菌活性。但目前尚不清楚甲硝唑与没食子酸丁酯（BG；图1b）共结晶对其抗菌效果的影响，亟需开展系统研究。 因此，本研究旨在通过共结晶工程制备新型甲硝唑-没食子酸丁酯共晶体（MNZ-BG），以增强其稳定性并优化关键药理特性（方案1）。采用超声辅助溶剂蒸发（UASE）合成MNZ-BG单晶，并利用傅里叶变换近红外光谱技术对LAG合成过程进行实时原位监测[30]。后续的SCXRD、PXRD、DSC、TGA、FT-IR和SEM分析证实了其结构。结果表明，该共晶体在光稳定性、压片性能和对临床相关厌氧菌Clostridium sporogenes的抗菌效果方面均优于纯甲硝唑，表明共晶体工程是同时优化药物性能和提升治疗效果的有效方法。

材料

甲硝唑（MNZ，纯度≥99%）和没食子酸丁酯（BG，纯度≥98%）购自上海阿拉丁生化科技有限公司，无需纯化即可使用。纯度为100.0%的甲硝唑参考标准品（批次100,191–201,808）由中国国家食品药品监督管理局提供。色谱级溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯和四氢呋喃）购自Fisher Chemicals公司。所有实验均使用Milli-Q系统（Millipore，美国）制备的超纯水。

合成结果

MNZ-BG单晶体呈现明显的淡黄色（图2），与前体材料白色或微黄色外观形成鲜明对比，这一颜色变化直观反映了晶体结构的重组，可能表明发生了相变。此类颜色变化通常与共结晶过程中分子排列或电子结构的改变相关[22]。

结论

本研究利用超声辅助溶剂蒸发（UASE）和液体辅助研磨（LAG）成功合成了新型甲硝唑-没食子酸丁酯共晶体（CCDC编号2456336）。SCXRD分析显示其化学计量比为2:1，属于三斜晶系（空间群P1），晶体结构通过氢键和π-π相互作用稳定。综合表征（PXRD、FT-IR、DSC、TGA、SEM）证实了新晶型的形成。该共晶体在光稳定性、压片性能和对临床相关厌氧菌Clostridium sporogenes的抗菌效果方面均优于纯甲硝唑，证明了共晶体工程在优化药物性能和提升治疗效果方面的有效性。

作者贡献声明

丁大忠：负责撰写、审稿与编辑、方法设计、数据分析。 范颖：负责撰写、审稿与编辑、方法设计、实验研究。 张艳：负责撰写、审稿与编辑、方法设计。 牛梦梦：负责撰写、审稿与编辑、数据分析。 周行通：负责撰写、审稿与编辑、数据分析。 孙中华：负责撰写、审稿与编辑、实验研究。 李阳：负责撰写、审稿与编辑。 高平：负责撰写、审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的利益冲突或个人关系。