《Journal of Neuroimmunology》：Free light chains analysis in cerebrospinal fluid for the diagnosis of multiple sclerosis: A study in the Israeli population
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多发性硬化症诊断中FLCκ与OCB效能对比研究：在以色列135例MS及非MS患者中，通过流式免疫电泳检测FLCκ浓度及指数，发现阈值7.0（特异性82%）和0.19 mg/L（敏感性82%）可优化诊断，FLCκ特异性与OCB（84%）相当但灵敏度较低，60%病例可提前排除OCB检测。
阿丽娜·奥斯特罗夫斯基（Alina Ostrovsky）|阿莫斯·J·西蒙（Amos J. Simon）|巴蒂亚·卡普兰（Batia Kaplan）
以色列拉马特甘（Ramat Gan）泰尔哈肖默（Tel-Hashomer）谢巴医疗中心（Sheba Medical Center）血液学实验室与癌症研究中心的血液免疫学部门
摘要
背景
2024年修订的麦克唐纳多发性硬化症（MS）诊断标准将κ游离轻链（FLCκ）认定为一种定量生物标志物，其作用等同于寡克隆带（OCB），用于检测脑脊液中的免疫球蛋白合成情况。然而，由于仪器设备、检测方法、研究人群及地区差异，不同实验室报告的FLCκ阈值在诊断性能上存在差异。
目的
评估FLCκ检测在以色列人群中用于多发性硬化症诊断的实用性。
方法
共有135名多发性硬化症患者以及非多发性硬化症的脱髓鞘/炎症性疾病和非脱髓鞘神经系统疾病患者接受了FLCκ检测和寡克隆带（OCB）检测。研究人员测定了FLCκ和FLCλ的浓度及其指数值，并采用了Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验、Spearman相关性分析以及接收者操作特征（ROC）曲线等统计分析方法。
结果
FLCκ指标在多发性硬化症的诊断中优于FLCλ指标。使用FLCκ指数作为阈值时，特异性为82%，敏感性为77.1%；而当FLCκ浓度临界值为0.19 mg/L时，特异性为72%，敏感性为82%。寡克隆带（OCB）检测的特异性为84%，但其敏感性（88.6%）高于FLCκ指标。具体而言，FLCκ指数大于11且浓度大于0.2 mg/L的样本被诊断为多发性硬化症或OCB阳性；FLCκ指数小于11或浓度小于0.1 mg/L的样本被诊断为非多发性硬化症或OCB阴性。因此，60%的样本可以安全地排除在OCB检测之外。
结论
优化的FLCκ阈值能有效辅助以色列人群的多发性硬化症诊断。结合FLCκ指数和浓度值可以筛选出明确诊断的病例，从而避免耗时且依赖操作者的OCB检测。快速定量的FLCκ检测方法有望成为OCB检测前的初步筛查工具。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统炎症性疾病，其特征是髓鞘脱失、轴突损伤和神经元丢失。目前没有单一的检测方法能够确诊MS，诊断需结合临床评估、磁共振成像（MRI）和实验室检查结果。2017年修订的麦克唐纳诊断标准重新强调了脑脊液（CSF）分析的诊断价值，尤其是脑脊液中免疫球蛋白合成的证据，通常通过寡克隆带（OCB）来检测（Andersson等人，1994年）。2024年修订标准中，κ游离轻链（FLCκ）被认可为与OCB具有同等诊断价值的生物标志物（Montalban等人，2025年）。FLCκ由B细胞产生，在慢性脑脊膜炎症期间与完整的免疫球蛋白一起积聚在脑脊液中（Konen等人，2021年）。过去十年中，脑脊液中FLC的分析受到了广泛关注，研究者们一直在探索更有效的新诊断方法。多数研究认为，基于比浊法的FLCκ检测具有优势，因为它比OCB检测更快、更不受操作者影响且结果更定量（Bernardi等人，2022年；Bradwell等人，2001年；Gurtner等人，2018年；Leurs等人，2020年；Presslauer等人，2016年；Senel等人，2019年；Velthuis等人，2011年）。
尽管FLCκ检测在多发性硬化症诊断中具有潜力，但其准确性在不同研究中存在差异（Crespi等人，2017年；Hassan-Smith等人，2014年；Hegen等人，2023a、2023b年；Presslauer等人，2008年；Schwenkenbecher等人，2018年），这主要是由于仪器设备、校准品和抗体的差异所致。值得注意的是，FLC在体液中以单体、二聚体和聚合物形式存在，这些不同形式的免疫反应性各不相同，且取决于检测中使用的商业抗体种类（Caponi等人，2018年；Caponi等人，2020年；Heino等人，1984年；Kaplan等人，2019年；Kaplan和Jacobs，2021年）。数据结果的异质性也可能源于不同研究选择的患者群体以及用于判定检测阳性的临界值差异（Hegen等人，2023a、2023b年）。
在以色列，基于比浊法的FLCκ检测尚未在实际多发性硬化症诊断中得到广泛应用。鉴于此，以及不同研究间诊断性能的差异，本研究旨在评估FLCκ检测在以色列人群中的诊断效果，并将其与传统OCB检测方法进行比较。
患者与样本
患者与样本
来自以色列三级转诊中心谢巴医疗中心（Sheba Medical Center）血液免疫学实验室的135名患有各种神经系统疾病的患者，其脑脊液（CSF）和血清样本被常规检测是否存在寡克隆带。剩余的脑脊液和血清样本被收集并储存在-30°C环境中，以备后续使用FLCκ检测方法进行分析。该检测得到了谢巴医疗中心当地研究伦理委员会的批准。
人口统计学特征
患者组的人口统计学特征和疾病相关数据见表1。多发性硬化症组包含35名患者（71.4%为女性），病程为复发缓解型（疾病持续时间至少3年）。在通过影像学和临床技术（包括脑脊液OCB检测）确诊后，这些患者开始接受疾病修正治疗（如特立氟胺、二甲磺酸二甲酯、二羟基麦角酸酯、格拉蒂拉默醋酸盐、纳他珠单抗等）。非多发性硬化症组包含66名患者（62.1%）。
讨论
多项研究证实了FLCκ检测在多发性硬化症诊断中的有效性。然而，不同实验室报告的FLCκ阈值可能存在差异，这主要是由于仪器设备、检测方法和患者人群特征的差异（Hegen等人，2023a、2023b年）。因此，需要优化FLCκ阈值以在特定地区实现更高的诊断准确性。本研究评估了FLCκ检测的诊断性能。
作者贡献声明
阿丽娜·奥斯特罗夫斯基（Alina Ostrovsky）：负责撰写初稿、方法学设计、研究实施和概念构思。
阿莫斯·J·西蒙（Amos J. Simon）：负责审稿与编辑、监督工作以及概念构思。
巴蒂亚·卡普兰（Batia Kaplan）：负责审稿与编辑、撰写初稿、数据可视化、方法学分析及概念构思。
资金支持
我们感谢西门子医疗（Siemens Healthineers）为这项研究提供财务支持和试剂。
致谢
感谢Roman Kaplan博士在统计分析及本手稿撰写过程中提供的帮助和科学建议。
