《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Effect of empagliflozin on urinary albumin excretion and hypoxic biomarkers in early diabetic kidney disease: A randomised double-blind, placebo-controlled trial
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本刊推荐：这项随机双盲安慰剂对照试验探讨了SGLT2抑制剂（恩格列净）在早期糖尿病肾病（DKD）中的肾脏保护机制。研究发现，恩格列净可显著降低血清血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素样蛋白2（ANGPTL2）水平，表明其可能通过改善肾脏缺氧微环境来抑制缺氧诱导的血管生成因子过度产生，为SGLT2抑制剂的肾脏保护作用提供了新的机制解释。
恩格列净对早期糖尿病肾病尿白蛋白排泄及缺氧生物标志物的影响：一项随机双盲安慰剂对照试验
研究背景
糖尿病肾病（DKD）是导致终末期肾病的主要原因，随着全球2型糖尿病发病率的增加，DKD的临床负担日益加重。DKD不仅引起蛋白尿和肾功能障碍，还是心血管疾病的重要危险因素。近年来，CREDENCE和EMPA-KIDNEY等临床试验证实，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂能够超越血糖控制，预防DKD的进展，因此美国糖尿病协会（ADA）指南推荐在DKD患者中优先使用SGLT2抑制剂。然而，SGLT2抑制剂肾脏保护作用的具体机制尚未完全阐明。
在DKD早期阶段，肾小球高滤过和肾小管重吸收加剧导致肾脏氧需求增加，使肾组织暴露于缺氧损伤。研究表明，糖尿病患者肾脏中存在缺氧状态，缺氧诱导因子-1（HIF-1）在DKD早期被激活，进而诱导血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子的产生。这些因子的过度表达通过炎症和促纤维化细胞因子引起肾小球硬化和肾小管间质纤维化。此外，血管生成素样蛋白（ANGPTLs）也参与这一过程，其中ANGPTL2在糖尿病肾小球病变中过度表达，与肾纤维化和足细胞功能障碍相关。
SGLT2抑制剂通过纠正肾小管-肾小球反馈系统减轻肾小球高滤过，并通过减少近端肾小管钠-葡萄糖共转运降低氧耗。此外，SGLT2抑制剂增加酮体利用（耗氧较少）和提高血细胞比容，可能改善肾脏氧合。因此，本研究旨在探讨SGLT2抑制剂恩格列净对早期DKD患者尿白蛋白排泄和缺氧生物标志物的影响。
研究方法
本研究为前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在日本4家机构进行。研究纳入80例2型糖尿病伴微白蛋白尿（尿白蛋白肌酐比值[ACR] 30-300 mg/gCr）患者，随机分为恩格列净组（10 mg/天，n=40）和安慰剂组（n=39），治疗24周。主要终点为24周时尿ACR和尿肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）排泄的变化。次要终点包括血清VEGF、血管生成素样蛋白2（ANGPTL2）、血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）和肾上腺髓质素（AM）水平的变化。
研究结果
基线特征显示两组患者在年龄、体重指数（BMI）和糖化血红蛋白（HbA1c）等方面无显著差异。治疗24周后，恩格列净组尿ACR降低趋势大于安慰剂组，但组间差异未达到统计学显著性（恩格列净组-安慰剂组：-0.3643，95% CI：-0.7571至0.0285，p=0.0686）。然而，在4周和12周时，恩格列净组ACR降低显著大于安慰剂组。亚组分析显示，在估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m2的患者中，恩格列净对ACR的降低作用更为明显。
尿L-FABP排泄在两组均显著增加，组间无显著差异。急性肾损伤标志物尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和肾损伤分子-1（KIM-1）的变化也无组间差异。
关键次要终点显示，恩格列净组血清VEGF（-39.67 pg/mL，p=0.0332）和ANGPTL2（-0.532 ng/mL，p=0.0344）的降低显著大于安慰剂组，而血清ANGPTL4和AM水平无显著组间差异。
安全性方面，恩格列净组不良事件发生率为22.5%，与安慰剂组（25.6%）相当。严重不良事件发生率低，恩格列净组2例（5%），安慰剂组1例（2.6%）。
研究结论
本研究显示，恩格列净在早期DKD患者中虽未显著降低24周尿ACR，但在eGFR较低的患者中表现出更好的疗效。更重要的是，恩格列净显著降低了血清VEGF和ANGPTL2水平，表明其可能通过抑制缺氧诱导的血管生成因子过度产生，部分贡献于其肾脏保护作用。这些发现为SGLT2抑制剂在DKD治疗中的机制提供了新的见解，支持其在早期DKD管理中的应用价值。
研究局限性包括样本量较小、观察期较短、尿白蛋白检测为单次测量以及血液生物标志物可能不能完全反映肾脏内在活性等，未来需要更长期、大规模的研究进一步验证这些发现。
